Revelan las vulnerabilidades secretas de la ‘Estrella de la Muerte’ del cáncer

Un equipo integrado por científicos del Centro de Regulación Genómica en Barcelona (CRG) y del Instituto Wellcome Sanger en Cambridge, Reino Unido, ha investigado de manera exhaustiva los sitios de control alostérico de la proteína KRAS.

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Dichos sitios representan dianas terapéuticas muy valiosas para el desarrollo de fármacos, ya que constituyen vulnerabilidades secretas que pueden ser utilizadas para controlar los efectos de una de las causas más importantes de los tumores.

Vulnerabilidades secretas de la ‘Estrella de la Muerte’ del cáncer

El estudio, que presenta el primer mapa de control completo obtenido hasta ahora para cualquier proteína, se publica hoy en la revista Nature.

KRAS es uno de los genes que más mutaciones sufre en cánceres de muchos tipos. Se encuentra en uno de cada diez cánceres humanos, con una mayor prevalencia en tipos severos como los de páncreas o pulmón.

La proteína a la que da lugar se ha comparado con la ‘Estrella de la Muerte’ del universo ‘Star Wars’ por su forma esférica y su impenetrabilidad, ya que carece de un buen sitio en su superficie para ser regulada con fármacos.

Los autores del estudio mapearon los sitios alostéricos utilizando una técnica llamada escaneo mutacional profundo. Crearon más de 26.000 variaciones de la proteína KRAS, cambiando solo uno o dos aminoácidos a la vez.

El equipo verificó cómo estas diferentes variaciones de KRAS se unían a otras seis proteínas, incluyendo aquellas críticas para que KRAS provoque cáncer. Los investigadores utilizaron software de IA para analizar los datos, detectar alosterismo e identificar la ubicación de sitios terapéuticos conocidos y nuevos.

“El punto fuerte de nuestro método es su escalabilidad. En este trabajo hemos realizado más de 22.000 mediciones biofísicas, un número comparable con el total hecho para todas las proteínas antes de que se pudieran aprovechar los avances en metodologías de secuenciación y síntesis de ADN. Esto es una aceleración enorme y demuestra el poder y potencial de nuestro método”, expone Chenchun Weng, primer autor del estudio e investigador postdoctoral en el CRG.

La técnica ha mostrado que KRAS tiene muchos más sitios alostéricos de lo esperado. Las mutaciones en estos sitios inhiben interacciones esenciales para la función de KRAS, sugiriendo que es posible inhibir ampliamente su actividad.

Algunos de estos sitios alostéricos son de particular interés, ya que se encuentran en cuatro cavidades diferentes, cada una fácilmente accesible en la superficie de la proteína, por lo cual representan dianas terapéuticas prometedoras para futuros fármacos. Los autores del estudio destacan una en particular, la ‘cavidad 3′, como particularmente interesante. Esta cavidad está ubicada lejos del sitio activo de KRAS y por lo tanto ha recibido muy poca atención por parte de las empresas farmacéuticas.

Los investigadores también encontraron que pequeñas alteraciones en KRAS pueden cambiar drásticamente sus interacciones, haciendo que la proteína prefiera unas más que otras. Esto tiene implicaciones importantes porque podría conducir al desarrollo de nuevas estrategias para controlar la actividad anormal de KRAS sin perjudicar su función normal en tejidos no cancerosos.

Conservar las versiones normales de KRAS significa menos efectos secundarios y tratamientos más seguros y efectivos. Esta información también podría ser útil para explicar cómo se comporta KRAS en varios escenarios, lo cual podría ser clave para determinar su papel en diferentes tipos de cáncer.

*Con información de SINC