![3d capsule pill on white background](https://www.elespectador.com/resizer/v2/4VK4YPNRJBCYZGNCCZWKJ6F2TM.jpg?auth=39c3ed4bd47e3dd72b1a3b1e7ce63198df4c90d40fcb291ed831ac81cf24bbbf&width=920&height=613&smart=true&quality=60)
Nunca he olvidado a mi profesor de biología de octavo grado. Giovanny Figueroa fue la persona que me explicó cómo funciona el ADN. Era un tipo brillante. Tenía respuestas para todas las preguntas de sus alumnos del colegio Champagnat en Popayán. Siempre queríamos corcharlo, semana tras semana, pero él siempre encontraba la salida para nuestras ingenuas trampas intelectuales. La única en que patinó, sólo por unas horas porque luego regresó con una larga explicación que nos dejó asombrados, fue: ¿Cuál es la semilla del coco?
Las leyes de la herencia, las leyes de Mendel, las explicaba como quien explica un juego de adolescentes. Saber que por nuestros genes nos convertimos en lo que somos a partir de una sola célula (bueno, una y media), me descrestó. Así que cuando llegó la hora de escoger una carrera profesional, no lo pensé mucho: descarté física y elegí biología genética en la Universidad del Valle. Veinte años después, estoy aquí sentado frente al computador tratando de recuperar algunos recuerdos y ordenando las ideas para explicar la última conquista humana sobre su propia naturaleza: una técnica bautizada CRISPR-Cas. Pero vamos despacio. Esas letras juntas pueden espantar lectores y la verdad es que ocultan algo fascinante sobre el futuro que nos espera.
Jugando con genes
El deseo de manipular la vida se puede rastrear hasta las mitologías más antiguas. Pero sólo cuando Rosalind Franklyn, Francis Crick, James Watson y Maurice Wilkins descubrieron en 1952 la estructura en doble hélice del ADN, ese deseo comenzó a materializarse. Ellos descubrieron que el abecedario de la vida se reducía tan sólo a cuatro letras: A (adenina), G (guanina), T (timina) y C (citosina). Esas letras, que los genetistas llamamos nucléotidos, se combinan para formar genes y los genes conforman piezas más grandes que conocemos como cromosomas. “Hackear” el código de la vida era el primer paso para reescribirlo.
A finales de los 80, el científico ítalo-americano Mario Capecchi, cuya vida es un verdadero ejemplo de esfuerzo y nobleza, reportó la mecánica para silenciar un gen usando las técnicas de ADN recombinante. Por estos trabajos compartió el Premio Nobel de Medicina y Fisiología en 2007 con Martin Evans y Oliver Smithies. “Tenemos más de 22.000 genes, distribuidos entre 3 mil millones de ‘letras’ de ADN. Por lo tanto, hacer una modificación genética específica puede compararse con la corrección de un error en un documento de texto 30 veces mayor que la Enciclopedia Nacional Sueca”, les explicó Christer Betsholtz, del Instituto Karolinska, a los asistentes de la ceremonia del Nobel en aquel año.
Por aquella misma época, en la Universidad de Puerto Rico, donde completé el doctorado en Biología Molecular, uno de mis profesores me pidió diseñar un animal transgénico para mi examen de grado. Pasé varios días pensando la estrategia inspirado en la técnica de Capecchi. Para verificar que mi plan era correcto, le escribí un correo. Dice la sabiduría popular colombiana que tocar no es entrar. Para mi sorpresa, Capecchi me respondió casi de inmediato y me envió de vuelta todos los artículos originales de su trabajo. La ciencia sin egoísmo sin duda avanza más rápido.
Petunias más negras
Capecchi abrió un camino que nos ha traído muchas sorpresas. Para 1998 se descubrió otra forma de manipulación genómica. Esta vez a través del ARN interferente, una molécula cuya función consiste en silenciar genes específicos. Este sistema fue descubierto inicialmente manipulando petunias para hacerlas más oscuras. Los científicos pensaron que inyectando ARN-mensajero con la secuencia del pigmento podrían cultivar flores más oscuras. Para su sorpresa, los resultados fueron opuestos. Las flores del experimento resultaron total o parcialmente blancas con interesantes patrones geométricos en la coloración. ¿Qué había ocurrido? El ARN no acentuaba la función de los genes, sino que los “silenciaba”.
A finales de los 90 se estudió esta técnica en el gusano C. elegans y al descifrar el mecanismo se pudo comprender su importancia, ya que tenía aplicabilidad en muchos aspectos clínicos. Por estos trabajos también recibieron el Premio Nobel Craig Mello y Andrew Fire en el 2006. Aunque esta técnica no reescribía el genoma, otros mecanismos fueron estudiados para entender cómo lograban ser heredables los cambios inducidos. Específicamente el ARN interferente se ha usado para terapias contra algunos tipos de cáncer. Otra aplicación está en el campo de los alimentos transgénicos, que buscan mejorar los alimentos existentes con más nutrientes o permitir el uso de nuevos alimentos para consumo humano, como las semillas de algodón, que son ricas en nutrientes, pero tienen elementos tóxicos.
Descubrir estos sistemas de “edición genética” ha sido fundamental para ir entendiendo cómo funciona el genoma, pues tenemos menos genes que algunas plantas y unos pocos más que un gusano. Toda nuestra estructura corporal y metabólica es codificada por apenas el 3 % de nuestro genoma. Hace unos años, los biólogos comenzamos a creer que ese otro 97 % del genoma era “basura”. Ahora sabemos que hay genes no codificantes y muchos elementos reguladores que modifican la expresión genética en cantidad y calidad a nivel temporal y espacial.
Cortázar y el ADN
Ahora sí regresemos a la sigla que asusta: CRISPR-Cas. Se trata de una nueva técnica para editar el genoma. La sigla, al traducirse al español, significa “repeticiones palíndromas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas”. ¿Recuerdan los juegos de palabras que le encantaban al escritor argentino Julio Cortázar? ¿Las palíndromas? Palabras o frases que se leen igual de izquierda a derecha y viceversa. Por ejemplo “Anita lava la tina”.
El ADN, ahora lo sabemos, contiene regiones con varias repeticiones palíndromas repartidas regularmente. Fue Francisco Mojica quien las reportó en 1993, aunque inicialmente no se sabía su función, pero sí que muchas bacterias las tenían y eran conservadas entre bacterias muy distantes evolutivamente.
La función pudo descubrirse gracias a los trabajos hechos por Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna al tratar de entender los mecanismos de defensa de bacterias frente a una infección viral. Molecularmente, si una bacteria sobrevivía a una infección, un pedazo del ADN viral era integrado al genoma de la bacteria en una de estas regiones CRISPR que después podía ser recortado y usado por moléculas como “Cas” (por sus siglas en inglés: sistemas asociado a CRISPR) para rastrear con esa secuencia otros materiales genéticos contaminantes y, al encontrarlos, destrozarlos para evitar la infección. Casi un sistema policial de registro de delincuentes.
Una vez el fragmento de material genético infeccioso estaba integrado al genoma de la bacteria esta lo heredaba y así, toda la línea descendiente de la bacteria era resistente a dicha infección. Los genetistas entendieron rápidamente que lo que tenían entre manos era un par de tijeras para cortar a su antojo un pedazo de ADN e insertar otro. Unas tijeras tan precisas como para detectar palabras específicas de 20 letras en ese texto 30 veces mayor que la Enciclopedia Nacional Sueca. A eso se dedican hoy miles de científicos en todo el mundo. A probar y perfeccionar esas tijeras.
Somos animales genéticos
CRISPR puede tener una infinidad de aplicaciones. Una valiosa es la “reparación” de genes en células tumorales para “desvanecer” un tumor sin extirparlo. O también para reprogramación de células inmunes para detectar con alta eficiencia células cancerosas. ¿Qué tal marcar genes o modificar las características fenotípicas en animales para entender su evolución? Eso le habría encantado a Darwin. También, encender o apagar genes específicos para entender su función. Los gerentes de muchas compañías deben estar frotándose las manos pensando en el mejoramiento genético en plantas para hacer cereales más nutritivos y al mismo tiempo resistentes a condiciones ambientales adversas.
En la Universidad de Massachusetts, en Amherst, empecé a trabajar con el diseño y la bioinformática de CRISPR e incluso recibí de las manos de Mario Capecchi un reconocimiento por mis trabajos en la Sociedad de Desarrollo en Ratones de New England (NE-MDS). Pero aprender de su nobleza y su manera sencilla de ver la naturaleza fue mi verdadero premio para la vida. Fue finalmente en la Universidad de Yale, como postdoc, donde utilicé el sistema CRISPR para crear líneas celulares humanas embrionarias de riñón (HEK-293) con genes modificados para entender la función de estos genes en la diabetes y las enfermedades renales asociadas a esta. Allí también logré crear una línea de ratones transgénicos y darme cuenta de gran potencial terapéutico que tiene esta técnica.
Para continuar con nuestras analogías literarias, CRISPR representa no solo poder leer un libro de recetas, sino también hacerle cambios: agregar, cambiar quitar ingredientes o modificar las cantidades y obtener productos no solo nuevos, sino “mejorados” de los que originalmente describía la receta.
Esta técnica aún esta en desarrollo y las probabilidades de edición incorrecta por ahora son mucho mayores que los aciertos. Sin embargo, estrategias de doble corte se empiezan a estandarizar, aumentando significativamente la edición en el lugar deseado. No es lo mismo agregar un pedazo de zapato a una receta cuando lo correcto es zapallo. Si una receta tiene mal una medida o ingrediente, puede dañar todo el platillo que nos estropearía la cena y hasta nos daría un cólico como lo hace una mutación en un gen defectuoso que produce enfermedades. Para arreglarlo, sólo necesitamos una copia de la página con el arreglo deseado y CRISPR-Cas se encargaría de quitar la página con el error y reensamblarlo con la copia correcta. Actualmente, esa receta termina mayormente insertada en la región incorrecta, como lo haría un postre en la sección de sopas o en medio de una ensalada. Cuando la utilicé en el caso de los ratones transgénicos, de 116 intentos sólo 2 ratones nacieron bajo el patrón deseado.
Gregorio Mendel, el viejo monje que descubrió las primeras leyes de la herencia jugando con guisantes, alucinaría viendo como ya somos capaces de editar el genoma humano (aún no se hace por implicaciones éticas). CRISPR-Cas abre el camino para eliminar, incluso antes de la fecundación, las seis mil enfermedades hereditarias monogénicas (mutaciones en un solo gen) que se conocen. También puede servir para traer de nuevo a la vida especies recientemente extintas o proteger de la extinción a algunas especies. Más aún (y con más implicaciones éticas), crear bebés a la carta o incluso superhumanos con características sobresalientes a nivel físico y/o mental. Es decir, no solo arreglar errores en el libro de recetas e instrucciones, sino también agregar mejoras.
Al final, tener esta capacidad de entender el funcionamiento del genoma humano y compararlo con los de otras especias, nos hace dar cuenta de lo similares que somos, del origen común que compartimos los seres vivos y de la majestuosidad de la naturaleza para modelar con mutaciones y selecciones las muchas y distintas formas de vida con un alfabeto de sólo cuatro letras. Como lo dijo el genetista Craig Venter, científico envuelto en la secuenciación y ensamble de los primeros genomas humanos: “Una cosa sobre la genética que se ha hecho más clara a medida que desciframos genomas a lo largo del árbol evolutivo, incluidos los humanos, es que probablemente seamos más animales genéticos de lo que queremos confesar que somos”.
*Ph.D. Investigador en Biología Molecular y Bioinformática.
📷