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¿Por qué es posible desarrollar y evaluar vacunas más rápido que nunca?

Con la disponibilidad de varias vacunas para COVID-19, a menos de un año desde el inicio de la pandemia, hay una pregunta que resuena en muchas personas: ¿Por qué una vacuna está lista tan rápido? En situaciones epidémicas, hay al menos cuatro razones que hoy en día permiten procesos más rápidos en vacunas. Aquí la epidemióloga Zulma Cucunubá las explica.

Zulma M. Cucunubá*
01 de enero de 2021 - 02:49 p. m.
Al 31 de diciembre de 2020, el portal Our World In Data registra 9.5 millones de dosis de vacuna contra COVID-19 administradas en cerca de 30 países, con alguna de las tecnologías disponibles.
Al 31 de diciembre de 2020, el portal Our World In Data registra 9.5 millones de dosis de vacuna contra COVID-19 administradas en cerca de 30 países, con alguna de las tecnologías disponibles.
Foto: EFE - Villar López
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Hace un año exactamente, el 31 de diciembre de 2019 fue identificado un cluster de infección respiratoria de origen desconocido, que luego sería clasificado como SARS-CoV-2 causante de COVID-19. Al 31 de diciembre de 2020, el portal Our World In Data registra 9.5 millones de dosis de vacuna contra COVID-19 administradas en cerca de 30 países, con alguna de las tecnologías disponibles.

Con la disponibilidad de varias vacunas para COVID-19 a menos de un año desde el inicio de la pandemia, hay una pregunta que resuena en muchas personas ¿Por qué una vacuna está lista tan rápido? ¿Qué hay detrás de que sea posible desarrollar, evaluar y producir masivamente vacunas más rápido que nunca? Así que explicaré en mayor detalle algunas de las razones por las cuales estos procesos pueden ser más rápidos actualmente. (Le recomendamos: Esto es lo que debe saber del mundo de las vacunas)

Primero que todo, es importante definir qué se busca con una vacuna. Una vacuna busca “entrenar” al sistema inmune para que responda frente un patógeno (virus, bacteria, parásito, etc.) cuando se exponga naturalmente a este, de forma que logre: prevenir la infección o generar una infección menos grave. Se estima que los programas de vacunación rutinaria en países de baja y mediana renta han permitido prevenir 69 millones de muertes entre 2000 y 2019 (Li et al. 2019).

En vacunas hay una consideración muy relevante: hay desafíos algo diferentes en el desarrollo y evaluación de vacunas durante una epidemia (cuando la propagación ocurre rápidamente) versus durante situación endémica (cuando la infección ha estado durante muchos años, décadas, siglos, etc).

En situaciones epidémicas nuevas, todos los procesos para evaluar vacunas deben ocurrir de forma igualmente rigurosa, pero idealmente más rápido para que sea posible usar las vacunas durante la misma epidemia. Esto no significa que los procesos sean menos exigentes, sino que cada paso debe ser optimizado para ganar tiempo. (Le puede interesar: La OMS aprueba el uso de emergencia de la vacuna de Pfizer)

En situaciones epidémicas, hay al menos cuatro razones que hoy en día permiten procesos más rápidos en vacunas: 1) tecnología, 2) diseños optimizados de ensayos clínicos mientras la transmisión es aún activa, 3) aspectos regulatorios de revisión continua y 4) recursos y financiación suficientes para que las plataformas de desarrollo y evaluación ocurra rápidamente. Explicaré estos cuatro puntos y qué pueden significar para las vacunas del futuro.

I) Tecnología y décadas de investigación

Antes de 2020, el desarrollo más rápido fue el de la vacuna del sarampión, que se dió en 10 años: desde encontrar la relación entre el agente patógeno y la enfermedad en 1953 hasta la aprobación de la vacuna para su uso en los Estados Unidos en 1963. Mientras que todo ese proceso se dió en menos de un año para COVID-19. Sin embargo, es importante comprender que esto viene dado también por las circunstancias que anteceden a esta pandemia. El conocimiento de otros coronavirus endémicos (como los de las gripas comunes) y epidémicos como SARS y MERS en las dos décadas anteriores, así como la gran cantidad de grupos científicos alrededor del mundo trabajando en simultáneo, han permitido conocer el nuevo coronavirus SARS-CoV-2 más rápido que ningún otro agente patógeno en la historia. Este rápido conocimiento representa una gran ventaja para la producción de vacunas. Pero eso no es todo, el avance de las tecnologías de vacunas ha progresado enormemente en las últimas décadas.

Tecnologías tradicionales (de los virus completos)

Las tecnologías más tradicionales de producción de vacunas como las de virus atenuados han sido inmensamente útiles a lo largo de la historia para el control de muchas enfermedades infecciosas tales como sarampión, rubéola y parotiditis (en una vacuna combinada, conocida como triple viral), así como la vacuna de polio (Sabin, OPV), varicela, herpes zoster, fiebre amarilla, rotavirus e influenza intranasal. Estas vacunas pueden proveer una respuesta inmune fuerte, usualmente de por vida, pero no pueden administrarse en personas inmunocomprometidas dado que son las más cercanas a una infección natural.

En segunda instancia, en estas tecnologías tradicionales, están las vacunas de virus inactivados tales como polio (Salk, IPV), hepatitis A, y rabia, son aptas para personas inmunocomprometidas, pero la respuesta inmune es un poco más débil por lo cual requieren dosis de refuerzo para completar su eficacia. En el actual desarrollo de vacunas para COVID-19, hay varios candidatos de vacunas de virus vivo inactivado, tales como las vacunas Sinovac y SinoPharm, ambas desarrolladas en China.

Estos dos tipos de vacunas más clásicas (virus atenuado o virus inactivado) tienen desafíos grandes para su producción masiva, debido a que los virus deben ser aislados, purificados y atenuados o inactivados, todo lo cual limita la manufactura y escalamiento a nivel mundial durante una pandemia. Adicionalmente, la manufactura de estas requiere de mayores medidas de bioseguridad.

Tecnologías modernas y previamente probadas (partes del virus)

Durante las últimas décadas, los avances científicos en campos como la biotecnología, inmunología, bioinformática, genómica y proteómica y el desarrollo de tecnologías de vacunas basadas en ADN y péptidos han proporcionado un gran número de posibles moléculas nuevas que pueden seleccionarse para el desarrollo de vacunas de una forma más rápida.

Las vacunas de subunidad, a diferencia de las más tradicionales, están diseñadas para presentar antígenos al sistema inmunológico sin introducir partículas patógenas, sino solo algunas proteínas del patógeno capaces de inducir una respuesta inmune. La palabra “subunidad” simplemente significa que el antígeno es un fragmento del patógeno, pero no el patógeno completo. Al igual que las vacunas inactivadas, la vacuna de subunidad no reproduce la infección, lo cual conlleva a menos efectos adversos. Estas vacunas se introdujeron ampliamente desde la década de 1980. Por ejemplo, la vacuna de hepatitis B, neumococo, que causa neumonía y meningococo, que causa meningitis y septicemia y la vacuna de VPH. Todas estas han permitido la ampliación de los programas de vacunación en todo el mundo. Para COVID-19, la plataforma de subunidad es la que cuenta con el mayor número de candidatos de vacuna (más de 80), y varios se encuentran en ensayos de Fase III tales como Novavax (en Estados Unidos), EpiVacCorona (en Rusia) o Anhui Zhifei Longcom (en China).

Estas vacunas de subunidad tienen como ventaja: i) no tienen componentes vivos y ii) son relativamente estables y iii) hay buena experiencia en su manufactura. Pero aún persisten algunas desventajas tales como: i) relativamente complejas de fabricar porque requiere obtenerse a partir de manipulación de cultivos, ii) es posible que se requieran adyuvantes y dosis de refuerzo, iii) determinar la mejor combinación de antígenos lleva tiempo.

Tecnologías de nueva generación

Las tecnologías más novedosas que han permitido una rápida manufactura a escala mundial, incluyen las plataformas de vector viral y las de ARNm. Estas vacunas permiten un mecanismo de transportación del material genético del virus de interés al interior de la célula, con las instrucciones que llevan a la producción de antígenos y la respuesta inmune humana. En ninguno de los casos este material genético se integra al genoma humano. Las vacunas de ARNm nunca entran al núcleo de la célula humana y por tanto no interactúan con el DNA de la persona.

La plataforma de vector viral es una tecnología reciente, pero ya había sido aprobada uso masivo en humanos. Esta usa como transportador viral (vector) otro virus que no hace daño a humanos (usualmente un adenovirus). Este vector transporta el material genético del virus que nos interesa hasta el interior de la célula, para así inducir la producción de antígenos y con ello la respuesta inmune. Un ejemplo de esta plataforma es la vacuna contra Ébola (rVSV-ZEBOV) desarrollada y evaluada durante la epidemia de Ébola 2013-16 en África Occidental. Para COVID-19 las vacunas que usan esta plataforma incluyen AztraZeneca/Orxord, Sputnik V (Gamaleya), CanSino y Johnson & Johnson, entre otras.

Las vacunas de vector viral tienen una gran ventaja logística y es que pueden ser almacenadas y transportadas a temperaturas de refrigeración (2°C a 8°C) usuales de los programas de vacunación. Sin embargo, en el desarrollo y manufactura estas vacunas de vector viral presentan dos desafíos grandes: i) que se genere respuesta ante el vector, lo cual no es deseable, pues lo deseable es que el vector sea exitoso en el transporte del material del virus de interés y; ii) la producción puede ser aún compleja de escalar (requiere cultivo del vector viral), aunque más recientemente hay tecnologías que permiten acelerar estos procesos. Por ello actualmente son unas de las que permitirán escalar la producción a miles de millones de dosis a lo largo del 2021.

La plataforma de ARN mensajero (ARNm) es nueva pero no desconocida. El gran reto a solucionar en esta vacuna era encontrar la forma de transportar el material genético hasta la célula sin un vector, lo cual fue posible en las últimas dos décadas. Ha sido estudiada antes para para influenza, Zika, rabia y citomegalovirus. En este momento es la plataforma que utilizan las vacunas COVID-19 de Pfizer/BioNTech y Moderna y es la primera vez que se aprueba para su uso masivo en humanos después de superar exitosamente ensayos de Fase III (alta eficacia y efectos adversos mínimos y aceptables). La producción de este tipo de vacunas es totalmente sintética, de manera que no hay un manejo directo del virus ni de un transportador viral. Tal vez lo más llamativo de estas vacunas ha sido la alta eficacia que han mostrado en la prevención de enfermedad COVID-19, siendo 95% para Pfizer/BioNTech (Polack et al. 2020) y 94% para Moderna (Baden et al. 2020). Aunque aún se desconoce la eficacia para prevenir la infección, es algo que se sigue evaluando y en algunos meses podremos conocer, lo cual permitirá tener más certeza de las coberturas necesarias a alcanzar.

La plataforma de ARNm es permite, entre otras cosas: i) se puede iniciar su diseño y desarrollo desde que están disponibles secuencias genéticas lo cual ahorra enorme cantidad de tiempo; ii) no es necesaria la manipulación de cultivos virales en su manufactura y iii) se pueden producir en mayor cantidad más rápido que otras plataformas tecnológicas. La eficacia de estas vacunas es proporcional al número de transcripciones de ARNm administradas con éxito durante la vacunación. Estas vacunas tienen la limitación, al menos por ahora, de que requieren temperaturas de ultracongelación para su almacenamiento debido a que el ARNm es una molécula menos estable y se degrada más rápidamente. Sin embargo, para que la vacuna de ARNm sea usada en el sitio de aplicación requiere ser sacada de la ultracongelación algunas horas o días antes. En el caso de Moderna puede estar a temperaturas de refrigeración hasta por 30 días y en el caso de Pfizer/BioNTech hasta 5 días., según sus proveedores. Pero, es posible que en el futuro se pueda saber si estas vacunas pueden usarse por más tiempo y tienen similar eficacia a temperaturas más convenientes para la logística.

La plataforma ARN autoamplificado (ARNaa) es aún más novedosa y aún no ha sido aprobada para uso masivo en humanos, pero hay estudios en Fase I-II actualmente en ejecución. Las vacunas ARNaa, van un paso más allá de las de ARNm puesto que requieren de una dosis muy baja. Esto se debe a que la expresión de antígeno no depende del número de transcripciones de ARNm, ya que genera una producción exponencial de ARN una vez en la célula humana (Bloom, van den Berg, and Arbuthnot 2020). Teóricamente las vacunas de ARNaa permiten usar dosis de ARN 1,000 veces más bajas en comparación con el ARNm convencional para lograr la misma respuesta inmune. En términos prácticos, esto significa que la manufactura podría ser aún más ágil que las demás tecnologías disponibles, y aún más importante, que su producción podría hacerse masivamente en cientos de lugares alrededor del mundo a menor costo. Esto también de hecho podría solucionar en gran medida problemas de acceso equitativo a vacunas. Sin embargo, esta tecnología aún no cuenta con ensayos de Fase III finalizados.

II) Innovación en diseño y ejecución de ensayos clínicos

En la actual pandemia, la mayoría de las vacunas en desarrollo para COVID-19 completaron su fase preclínica (antes de ensayos en humanos) en menos de tres a cinco meses, desde la obtención de la primera secuencia en enero 2020. Y esto es precisamente producto del conocimiento y tecnologías acumuladas durante décadas. Las fases preclínicas incluyen encontrar el candidato de la vacuna, su rango de dosis, el “transportador”, la vía de administración que produzca la mejor respuesta inmune para ese patógeno (muscular, oral, nasal, etc). Estas fases preclínicas incluyen un testeo extensivo en laboratorio tanto in vitro como in vivo en animales de experimentación. Muchos blancos de vacunas son eliminados en esta fase y solo hasta cuando pasan esta fase pueden pasar a fases clínicas (en humanos).

Con las tecnologías disponibles actualmente, la mayor parte del tiempo invertido en el desarrollo de vacunas se ocupa en evaluarlas en ensayos en humanos. Los ensayos clínicos para probar vacunas requieren de una gran cantidad de voluntarios, que incrementa en cada fase.

En la Fase I se invita a un pequeño número de voluntarios sanos (algunas decenas) lo cual permite encontrar el rango de dosis adecuada y efectos adversos. Encontrar la dosis adecuada con el mínimo de efectos adversos es el objetivo de esta fase. En la Fase II el énfasis es en la eficacia en la producción de respuesta inmune (se mide tanto anticuerpos como respuesta celular). En esta fase, los participantes son cientos de voluntarios quienes coinciden en la demografía de en quienes se aplicará y además se recoge más información sobre efectos adversos. En la Fase III el objetivo es evaluar la eficacia individual y requiere miles de participantes y dependiendo del diseño, puede demorar desde meses a años hasta completarse, en particular porque se requiere un número mínimo de eventos infecciosos (casos positivos) para que tengan el poder estadístico suficiente para evaluar la eficacia y seguridad de corto plazo. Una vez superada la Fase III, la vacuna debe recibir aprobación por parte de agencias regulatorias para poder ser administrada a cientos de miles o millones de personas. A continuación, lo que se conoce como Fase IV, se siguen evaluando otros aspectos tales como efectividad en el mundo real y efectos adversos raros (alergias, u otros mediados por condiciones individuales raras” que solo pueden ser observados en unos pocos individuos una vez se aplica a cientos de miles o millones de personas.

Los ensayos Fase III de vacunas que se llevan a cabo durante 2-4 años o más se realizan comúnmente para combatir enfermedades endémicas (malaria, dengue) o con estacionalidad predecible, como la enfermedad de Lyme, con resultados retenidos hasta que se haya observado el número requerido de eventos. Pero para los patógenos que pueden surgir solo una vez por década o incluso con menos frecuencia (como una pandemia), este enfoque tradicional puede no ser práctico.

Así que durante epidemias hay que encontrar diseños optimizados que permitan en corto tiempo la cooperación de voluntarios múltiples lugares o países. La vacuna contra Ébola, por ejemplo, tuvo grandes retos para poder ser probada en ensayos clínicos durante la epidemia 2014-16 porque para el momento de ser evaluada el número de casos ya iba en descenso. Esta vacuna se probó con un diseño llamado “en anillo” lo cual permitió evaluarla a pesar de que el número de casos estaba decreciendo. Esta estrategia utilizó un diseño de clústeres que había sido previamente utilizado para la eliminación de poliomielitis y que consiste en vacunar el anillo de contactos del caso índice y posteriormente el anillo de contactos de los contactos. Esto permitió tener datos de eficacia más rápidamente, porque hay más chance de tener el número de eventos (casos) necesarios rápidamente (Henao-Restrepo et al. 2017). En ese momento, se pudo hacer el ensayo, pero la vacuna no pudo usarse masivamente durante la misma epidemia. Pero, en cambio sí se ha podido utilizar extensivamente en epidemias de Ébola subsiguientes, tales como las de 2019-20 teniendo así una posibilidad de controlarla con esta vacuna. Así, una vacuna que en otras circunstancias tomaría años hasta completar la cantidad necesaria de participantes para evaluar su eficacia y seguridad, hoy en día puede probarse mediante diseños más eficientes y que combinan idealmente muchos centros de investigación simultáneamente.

Algo que particularmente ayudó a que varias vacunas de COVID-19 pudieran terminar los ensayos clínicos de Fase III fue el alto número de voluntarios y simultáneamente el aumento de casos de coronavirus en Europa y Estados Unidos. La llegada de la segunda ola ha sido un enorme desafío en salud pública, pero ha permitido que estos ensayos arrojen resultados rápidamente. Para darnos una idea, los ensayos de Fase III de las vacunas de COVID-19 han tenido en promedio más voluntarios que la mayoría de las vacunas anteriores a esta pandemia. Pfizer/BioNTech incluyó más de 45,000 voluntarios en cinco países (Polack et al. 2020). AztraZeneca/Orxford más de 23,000 participantes en tres países (Voysey et al. 2020), y Moderna más de 30,000 participantes en 99 lugares en Estados Unidos (Baden et al. 2020).

El siguiente reto será el diseño de las evaluaciones de efectividad e impacto de las vacunas actualmente en aplicación. En este punto, implica un importante esfuerzo de los países en cuanto a registros de administración de dosis y seguimiento de eventos asociados a la vacunación.

III) Las regulaciones

Normalmente los procesos administrativos alrededor de los ensayos clínicos y luego las aprobaciones pueden tardar años. Justamente, las recomendaciones del Comité de Ensayos Clínicos durante el brote de Ébola de 2014-16 incluyeron, entre otras: i) apoyar el desarrollo de capacidades de investigación en países de bajos ingresos; ii) desarrollar memorandos de entendimiento para facilitar la recopilación y el intercambio de datos, iii) facilitar la capacidad para revisiones éticas rápidas y acuerdos legales (Keusch and McAdam 2017). Estas experiencias previas han sido fundamentales para que muchos de los procesos administrativos de los ensayos clínicos se hayan agilizado durante la actual pandemia.

Las demoras en las aprobaciones por las agencias regulatorias usualmente tardan meses, pero eso se debe en parte a que los datos necesarios a menudo se entregan a las agencias reguladoras de una sola vez al final de todo el proceso. En el caso de las vacunas COVID-19, el proceso se ha acelerado mediante lo que se conoce como una “revisión continua”, con información entregada a los reguladores a medida que se adquieren los datos. Esto ayudado por iniciativas como la de “marco central”, que permite la pre aprobación de protocolos armonizados que permitan tanto a las compañías como a los países acordar qué estándares de aprobación ética y qué datos deben tener con el fin de que los comités puedan revisar los resultados y generar aprobaciones más rápidamente.

En el caso de Estados Unidos y del Reino Unido, tanto la Federación de Administración de Medicamentos (FDA) como la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) han emitido un tipo de aprobación de emergencia o condicionada. Este tipo de aprobaciones han sido seguidas por muchos países. Esto no significa que los ensayos sean menos rigurosos, sino que es la forma en que se puede garantizar un acceso rápido (esencial en epidemias), mientras a la vez se siguen consolidando los datos de vigilancia postvacunación, evaluación de estabilidad de la eficacia por lotes, etc.

IV) La financiación: el impulso de fondos para investigación y desarrollo de productos

Una de las mayores limitaciones que ha emergido para evaluar las vacunas en el contexto de epidemias es el financiamiento. Los procesos deben ocurrir rápidamente: protocolos estandarizados y aprobados en múltiples países, impulsar centros de ensayos clínicos simultáneamente en muchos lugares del mundo. Durante muchas epidemias, el financiamiento no se ha coordinado rápidamente ni en cantidades suficientes para que todo el proceso tenga lugar. Tanto la tecnología, como los ensayos clínicos requieren un escalamiento de financiamiento una fase tras otra se requiere de enorme colaboración y disponibilidad de fondos.

En el pasado, hay epidemias en que las vacunas se han quedado en las fases iniciales y no han podido llegar a ensayos clínicos de Fase III, antes de que las epidemias se acaben. Algunos ejemplos incluyen: MERS, SARS, Zika, Chikungunya y un largo etc. Para este propósito, en 2017 fue creada la Coalición para las Innovaciones en la Preparación para Epidemias (CEPI) cuyo objetivo es crear la infraestructura tecnológica necesaria para el desarrollo rápido y asequible de vacunas contra varios de los virus que se sabe tienen potencial epidémico, incluidos el MERS, el Ébola y el Zika. CEPI ha financiado parcialmente el trabajo sobre las vacunas contra el SARS-CoV-2, incluida la de Moderna y AstraZeneca/Oxford.

Es muy importante recalcar que la financiación de todas las fases del desarrollo de las vacunas, así sea a través de empresas privadas, ha requerido en el contexto de la pandemia de una alta inversión de recursos públicos. Y no solo eso, las tecnologías que han llevado a que sea posible actualmente desarrollar las vacunas han sido financiadas principalmente mediante recursos públicos de países desarrollados. (Allen and Kaiser Health News 2020).

Potenciales beneficios para nuevas vacunas

Hay varios potenciales beneficios que se pueden derivar de la experiencia con las vacunas COVID-19 para futuras vacunas. El primero de ellos es que dado que la plataforma de ARNm de COVID-19 ya ha sido aprobada para uso en humanos, podría pensarse en utilizarse para nuevas vacunas frente a otros patógenos y esto aceleraría la velocidad de manufactura. Como lo ha expresado en varias entrevistas la científica húngara Katalin Karikó, la principal mente detrás de la tecnología de ARNm “Esta una validación de una tecnología que podría abrir la puerta a una nueva generación de tratamientos y curas”. El segundo beneficio es sin duda que la experiencia en la optimización y coordinación de ensayos clínicos multicéntricos así como los avances en regulaciones pueda permitir que este proceso que es usualmente el más demorado se pueda agilizar para futuras vacunas.

Aún así, a diferencia de los coronavirus, hay patógenos que son mucho más complejos en su estructura, tales como VIH (SIDA), Plasmodium (malaria), Trypanosoma cruzi (Chagas) para los cuales el desarrollo de vacunas requiere de la superación de mayores desafíos. Muchos intentos de desarrollar la vacuna contra malaria por décadas han resultado en insuficiente eficacia, debido a la complejidad del parásito. Sin embargo, en 2015 se reporta el ensayo Fase III de la vacuna RTS, S / AS01 con suficiente eficacia para reducir el número de casos de paludismo clínico durante un período de 3 a 4 años en lactantes y niños pequeños. Esto permitió que en 2015 se cuente con la primera vacuna contra la malaria con licencia en el mundo la cual está actualmente en pruebas piloto en países seleccionados (van den Berg et al. 2019). Nuevamente, es importante mencionar que se trata de una enfermedad endémica, lo cual es un contexto de tiempo y escalas diferentes a una pandemia.

Como lo han expresado múltiples expertos en desarrollo y producción de vacunas, así como la misma Organización Mundial de la Salud, la experiencia vivida durante la actual pandemia puede aportar enormemente al aceleramiento de los procesos que llevan a que vacunas eficaces y seguras estén disponibles en el menor tiempo posible. Pero esto va a depender en gran medida de la capacidad de inversión en ciencia, tecnología, desarrollo de infraestructura y de capacidad de ensayos clínicos en general en países en vías de desarrollo. Esta nueva era en el desarrollo de vacunas nos abre la puerta a hacerle frente rápidamente no solo a nuevas pandemias y epidemias, sino a las infecciones endémicas que han estado con nosotros por décadas.

*Zulma M Cucunubá MD, PhD. Investigadora del Centro MRC para el análisis global de enfermedades infecciosas de Imperial College London en Reino Unido y Profesora de Epidemiología de la Universidad Javeriana en Colombia

Por Zulma M. Cucunubá*

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Humberto(20656)02 de enero de 2021 - 04:03 a. m.
Obvio que el avance de la tecnología es un gran ayuda. Lo que no se ve bien es la competencia sin una unión en las farmacéuticas para acelerar la vacuna ideal. No prima la salud, sino la economía.
Helga66(40077)01 de enero de 2021 - 04:02 p. m.
Denso artículo y explica por qué ahora fue tan rápido y en otras ocasiones no. Esta explicación contribuye a eliminar la desconfianza de algunas personas con respecto a la eficacia de la vacuna.
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