Así es como los genomas y las mutaciones del SARS-CoV-2 nos han ayudado a enfrentar la pandemia

Hay virus que son más complejos que otros. El SARS-CoV-2, culpable de la actual pandemia, es uno de ellos. Pero desde que el 10 de enero de 2020 fue publicado su primer genoma, el trabajo de muchos científicos nos ha permitido conocerlo mejor. Hoy, cuatro meses después de que eso sucediera y de que se confirmara que era el responsable de los casos de neumonía atípica en Wuhan, China, sabemos un poco más sobre cómo evoluciona y se propaga, aunque aún tenemos mucho por aprender.

Para comprender lo que sabemos del SARS-CoV-2 hay que empezar por entender su genoma que, además de estar recubierto de proteínas, como algunos virus, también tiene una envoltura de lípidos. Eso lo hace más un poco más complejo. Allí, en su genoma, es donde están los detalles de su funcionamiento. Es del tipo RNA, pero para facilitar su estudio los científicos lo traducimos al DNA, donde analizamos instrucciones que están escritas a manera de combinaciones de cuatro moléculas (los nucleótidos), que representamos con cuatro letras: A, T, C y G.

Obtener el genoma del SARS-CoV-2 (por medio de un proceso llamado secuenciación) es importante, porque descifrar sus características biológicas es lo que nos permitirá desarrollar vacunas y medicamentos. Además, los cambios en su genoma son una especie de huella “genética” de su evolución. Por eso, lograr una rápida secuenciación a gran escala nos ayuda a detectar cómo el virus se está propagando y a evaluar la eficacia de las intervenciones para controlarlo.

A lo largo de estos meses ha habido logros claves. Una semana después de haberse publicado el primer genoma, por ejemplo, investigadores lanzaron pruebas de diagnóstico de tipo PCR para COVID-19. (el nombre de la enfermedad) que, poco a poco, se han ido refinando. Estas pruebas informan si un paciente está infectado al detectar partes del genoma del SARS-CoV-2 y son diferentes de las pruebas serológicas. Estas últimas detectan las proteínas que nuestros cuerpos desarrollan para combatir al virus (los llamados anticuerpos) e informan si un individuo ha sido expuesto al SARS-CoV-2 en el pasado.

Otro hallazgo importante ocurrió gracias a la comparación del genoma del SARS-CoV-2 con los genomas de coronavirus hallados en animales. Esto reveló que el SARS-CoV-2 evolucionó de manera natural y no se creó en un laboratorio. Estudios genéticos más detallados también mostraron que el SARS-CoV-2 está estrechamente relacionado con coronavirus de murciélago y pangolín y que su evolución ocurrió al parecer por un proceso de mezcla genética entre coronavirus de estos y, quizás, otros animales.

Lea: La ciencia abierta contra un nuevo virus

¿Preocuparse por mutaciones?

Cada vez que un SARS-CoV-2 infecta a un individuo produce nuevas copias de su genoma para poder multiplicarse. La fidelidad de este proceso de copiado no es perfecta y las copias del genoma del virus pueden terminar con errores que llamamos mutaciones. A pesar de que la palabra mutación suena preocupante, las mutaciones en el genoma no significan que el SARS-CoV-2 se está volviendo más perjudicial. En cambio, estas mutaciones en su genoma nos ayudan a estudiar su evolución y propagación.

Por ejemplo, una de las conclusiones más importantes, obtenida al estudiar las mutaciones en los primeros genomas del brote en Wuhan, mostró que hubo una sola introducción en la población humana y que ocurrió de manera reciente. También suministró evidencia sobre la capacidad de propagación de persona a persona, pues los genomas virales dentro de una misma familia (o de pacientes con vínculo epidemiológico) eran idénticos y eran más similares entre sí (compartían las mismas mutaciones). Además, usando una serie de técnicas que llamamos de filogenética, hemos podido inferir mapas genealógicos del SARS-CoV-2, también llamados árboles filogenéticos. En ellos agrupamos los diferentes genomas en función de las mutaciones que tienen en común.

Utilizando la velocidad a la que el virus está mutando y las fechas de aislamiento de los virus hemos podido “calibrar” las filogenias. En otras palabras, esto quiere decir que transformamos las mutaciones acumuladas en los genomas en unidades de tiempo transcurridas desde que se originaron los virus de diferentes pacientes. Así podemos estimar cuánto tiempo ha estado circulando el virus en una localidad. Esta calibración permitió corroborar que el brote en Wuhan inició entre mediados de noviembre y comienzos de diciembre de 2019.

Las filogenias que inferimos con los datos de los genomas de SARS-CoV-2 ayudan a entender cómo se propaga y cómo la dinámica de la transmisión cambia en el tiempo. Esto funciona más o menos así: si un virus de un paciente en Colombia tiene las mismas mutaciones que un virus de un paciente en España, estos virus aparecerán juntos en la filogenia. Podríamos entonces pensar que hubo una transmisión desde España a Colombia. Sin embargo, esta conclusión necesita ser respaldada por la información del historial de viaje (o por información epidemiológica adicional, como la colectada por rastreo de contactos).

Como advierto junto a colegas de la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres y la Escuela de Salud Pública de Harvard, en el trabajo publicado en la prestigiosa revista Nature Microbiology, existen diferencias importantes en la cantidad de genomas del SARS-CoV-2 disponibles por localidad y período, y, por lo tanto, existe una elevada posibilidad de que no estemos documentando completamente las cadenas de transmisión (en nuestro ejemplo, ambos pacientes podrían haber sido infectados por un tercer viajero de otra localidad, del cual no existe registro).

Un ejemplo de la utilidad de los análisis filogenéticos es el caso de Islandia. El inicio de la epidemia en este país ha sido muy bien estudiado gracias a la secuenciación de 643 genomas del SARS-CoV-2 junto con los datos de viaje de los pacientes islandeses. Estos análisis revelaron que hubo al menos 42 introducciones de COVID-19 en Islandia, que las primeras introducciones ocurrieron a partir de Austria e Italia y que más tarde una gran cantidad de introducciones ocurrieron a partir del Reino Unido (incluso antes de que se reconociera la magnitud de la propagación del virus en este país).

Hasta la fecha, científicos han secuenciado y depositado más de 27.000 genomas del SARS-CoV-2 en la plataforma de libre acceso Gisaid, lo que ha permitido inferir y visualizar la propagación del virus a escala global (por ejemplo en la plataforma Nextstrain). A medida que avanza la pandemia, en el árbol genealógico del SARS-CoV-2 han aparecido nuevas ramas (o linajes) que se caracterizan por tener conjuntos diferentes de mutaciones. Con el tiempo, y debido a la acumulación de mutaciones, algunos de estos linajes pueden dar lugar a lo que llamamos de cepas, una denominación usada cuando ocurre un cambio importante que puede alterar el panorama epidemiológico de forma importante.

Una cepa puede tener un conjunto de mutaciones que la hacen resistente a un antiviral o que la hace transmitirse más rápido o que resulta en una presentación clínica más severa. Hasta la fecha, gracias al estudio de estos miles de genomas del SARS-CoV-2, reconocemos la existencia de varios linajes, pero no existe evidencia de que haya varias cepas. Los estudios que sugieren la existencia de cepas carecen de evidencia suficiente. De todas formas, es importante continuar estudiando la diversidad en los genomas del SARS-CoV-2 en busca de mutaciones que puedan cambiar qué tan peligroso es el virus, qué tan resistente podría ser a antivirales o qué tan efectivas podrían ser las vacunas.

Lea: Descifran la primera secuencia genética de SARS-CoV-2 en Colombia

Gracias a todos los datos que hemos recopilado del genoma del SARS-CoV-2, algunos países también han comenzado a invertir en secuenciación masiva. En marzo, el Reino Unido lanzó el consorcio para la secuenciación de COVID-19 con una inversión inicial de 20 millones de euros (más de $90 billones). Hasta el momento ya generó 17.000 genomas locales. Sin embargo, todavía hay mucho trabajo por hacer para crear una red de vigilancia de respuesta comparable en otros países. Esto requiere un gran esfuerzo conjunto: del reconocimiento de la importancia de estos estudios por parte de la población, de la colaboración entre grupos de investigación locales y del apoyo financiero de los gobiernos para crear nuevos laboratorios, para apoyar los laboratorios existentes y para vincular y capacitar investigadores en técnicas de secuenciación y de análisis de genomas.

En este momento, en suma, los datos de los genomas del SARS-CoV-2 sugieren que tenemos mucho que aprender aún sobre su evolución y sobre la manera en que se propaga. Los científicos estamos haciendo un gran esfuerzo y utilizando toda esa cantidad extraordinaria de información para ayudar al control de la pandemia.

*Ch. Julián Villabona-Arenas es doctor en Microbiología, vinculado al Centro de Modelado Matemático de Enfermedades Infecciosas (CMMID) de La Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres (LSHTM).

**El trabajo citado hace referencia a Villabona-Arenas, CJ, et al. Phylogenetic interpretation during outbreaks requires caution. Nat Microbiol (2020).

Hay virus que son más complejos que otros. El SARS-CoV-2, culpable de la actual pandemia, es uno de ellos. Pero desde que el 10 de enero de 2020 fue publicado su primer genoma, el trabajo de muchos científicos nos ha permitido conocerlo mejor. Hoy, cuatro meses después de que eso sucediera y de que se confirmara que era el responsable de los casos de neumonía atípica en Wuhan, China, sabemos un poco más sobre cómo evoluciona y se propaga, aunque aún tenemos mucho por aprender.

Para comprender lo que sabemos del SARS-CoV-2 hay que empezar por entender su genoma que, además de estar recubierto de proteínas, como algunos virus, también tiene una envoltura de lípidos. Eso lo hace más un poco más complejo. Allí, en su genoma, es donde están los detalles de su funcionamiento. Es del tipo RNA, pero para facilitar su estudio los científicos lo traducimos al DNA, donde analizamos instrucciones que están escritas a manera de combinaciones de cuatro moléculas (los nucleótidos), que representamos con cuatro letras: A, T, C y G.

Obtener el genoma del SARS-CoV-2 (por medio de un proceso llamado secuenciación) es importante, porque descifrar sus características biológicas es lo que nos permitirá desarrollar vacunas y medicamentos. Además, los cambios en su genoma son una especie de huella “genética” de su evolución. Por eso, lograr una rápida secuenciación a gran escala nos ayuda a detectar cómo el virus se está propagando y a evaluar la eficacia de las intervenciones para controlarlo.

A lo largo de estos meses ha habido logros claves. Una semana después de haberse publicado el primer genoma, por ejemplo, investigadores lanzaron pruebas de diagnóstico de tipo PCR para COVID-19. (el nombre de la enfermedad) que, poco a poco, se han ido refinando. Estas pruebas informan si un paciente está infectado al detectar partes del genoma del SARS-CoV-2 y son diferentes de las pruebas serológicas. Estas últimas detectan las proteínas que nuestros cuerpos desarrollan para combatir al virus (los llamados anticuerpos) e informan si un individuo ha sido expuesto al SARS-CoV-2 en el pasado.

Otro hallazgo importante ocurrió gracias a la comparación del genoma del SARS-CoV-2 con los genomas de coronavirus hallados en animales. Esto reveló que el SARS-CoV-2 evolucionó de manera natural y no se creó en un laboratorio. Estudios genéticos más detallados también mostraron que el SARS-CoV-2 está estrechamente relacionado con coronavirus de murciélago y pangolín y que su evolución ocurrió al parecer por un proceso de mezcla genética entre coronavirus de estos y, quizás, otros animales.

Lea: La ciencia abierta contra un nuevo virus

¿Preocuparse por mutaciones?

Cada vez que un SARS-CoV-2 infecta a un individuo produce nuevas copias de su genoma para poder multiplicarse. La fidelidad de este proceso de copiado no es perfecta y las copias del genoma del virus pueden terminar con errores que llamamos mutaciones. A pesar de que la palabra mutación suena preocupante, las mutaciones en el genoma no significan que el SARS-CoV-2 se está volviendo más perjudicial. En cambio, estas mutaciones en su genoma nos ayudan a estudiar su evolución y propagación.

Por ejemplo, una de las conclusiones más importantes, obtenida al estudiar las mutaciones en los primeros genomas del brote en Wuhan, mostró que hubo una sola introducción en la población humana y que ocurrió de manera reciente. También suministró evidencia sobre la capacidad de propagación de persona a persona, pues los genomas virales dentro de una misma familia (o de pacientes con vínculo epidemiológico) eran idénticos y eran más similares entre sí (compartían las mismas mutaciones). Además, usando una serie de técnicas que llamamos de filogenética, hemos podido inferir mapas genealógicos del SARS-CoV-2, también llamados árboles filogenéticos. En ellos agrupamos los diferentes genomas en función de las mutaciones que tienen en común.

Utilizando la velocidad a la que el virus está mutando y las fechas de aislamiento de los virus hemos podido “calibrar” las filogenias. En otras palabras, esto quiere decir que transformamos las mutaciones acumuladas en los genomas en unidades de tiempo transcurridas desde que se originaron los virus de diferentes pacientes. Así podemos estimar cuánto tiempo ha estado circulando el virus en una localidad. Esta calibración permitió corroborar que el brote en Wuhan inició entre mediados de noviembre y comienzos de diciembre de 2019.

Las filogenias que inferimos con los datos de los genomas de SARS-CoV-2 ayudan a entender cómo se propaga y cómo la dinámica de la transmisión cambia en el tiempo. Esto funciona más o menos así: si un virus de un paciente en Colombia tiene las mismas mutaciones que un virus de un paciente en España, estos virus aparecerán juntos en la filogenia. Podríamos entonces pensar que hubo una transmisión desde España a Colombia. Sin embargo, esta conclusión necesita ser respaldada por la información del historial de viaje (o por información epidemiológica adicional, como la colectada por rastreo de contactos).

Como advierto junto a colegas de la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres y la Escuela de Salud Pública de Harvard, en el trabajo publicado en la prestigiosa revista Nature Microbiology, existen diferencias importantes en la cantidad de genomas del SARS-CoV-2 disponibles por localidad y período, y, por lo tanto, existe una elevada posibilidad de que no estemos documentando completamente las cadenas de transmisión (en nuestro ejemplo, ambos pacientes podrían haber sido infectados por un tercer viajero de otra localidad, del cual no existe registro).

Un ejemplo de la utilidad de los análisis filogenéticos es el caso de Islandia. El inicio de la epidemia en este país ha sido muy bien estudiado gracias a la secuenciación de 643 genomas del SARS-CoV-2 junto con los datos de viaje de los pacientes islandeses. Estos análisis revelaron que hubo al menos 42 introducciones de COVID-19 en Islandia, que las primeras introducciones ocurrieron a partir de Austria e Italia y que más tarde una gran cantidad de introducciones ocurrieron a partir del Reino Unido (incluso antes de que se reconociera la magnitud de la propagación del virus en este país).

Hasta la fecha, científicos han secuenciado y depositado más de 27.000 genomas del SARS-CoV-2 en la plataforma de libre acceso Gisaid, lo que ha permitido inferir y visualizar la propagación del virus a escala global (por ejemplo en la plataforma Nextstrain). A medida que avanza la pandemia, en el árbol genealógico del SARS-CoV-2 han aparecido nuevas ramas (o linajes) que se caracterizan por tener conjuntos diferentes de mutaciones. Con el tiempo, y debido a la acumulación de mutaciones, algunos de estos linajes pueden dar lugar a lo que llamamos de cepas, una denominación usada cuando ocurre un cambio importante que puede alterar el panorama epidemiológico de forma importante.

Una cepa puede tener un conjunto de mutaciones que la hacen resistente a un antiviral o que la hace transmitirse más rápido o que resulta en una presentación clínica más severa. Hasta la fecha, gracias al estudio de estos miles de genomas del SARS-CoV-2, reconocemos la existencia de varios linajes, pero no existe evidencia de que haya varias cepas. Los estudios que sugieren la existencia de cepas carecen de evidencia suficiente. De todas formas, es importante continuar estudiando la diversidad en los genomas del SARS-CoV-2 en busca de mutaciones que puedan cambiar qué tan peligroso es el virus, qué tan resistente podría ser a antivirales o qué tan efectivas podrían ser las vacunas.

Lea: Descifran la primera secuencia genética de SARS-CoV-2 en Colombia

Gracias a todos los datos que hemos recopilado del genoma del SARS-CoV-2, algunos países también han comenzado a invertir en secuenciación masiva. En marzo, el Reino Unido lanzó el consorcio para la secuenciación de COVID-19 con una inversión inicial de 20 millones de euros (más de $90 billones). Hasta el momento ya generó 17.000 genomas locales. Sin embargo, todavía hay mucho trabajo por hacer para crear una red de vigilancia de respuesta comparable en otros países. Esto requiere un gran esfuerzo conjunto: del reconocimiento de la importancia de estos estudios por parte de la población, de la colaboración entre grupos de investigación locales y del apoyo financiero de los gobiernos para crear nuevos laboratorios, para apoyar los laboratorios existentes y para vincular y capacitar investigadores en técnicas de secuenciación y de análisis de genomas.

En este momento, en suma, los datos de los genomas del SARS-CoV-2 sugieren que tenemos mucho que aprender aún sobre su evolución y sobre la manera en que se propaga. Los científicos estamos haciendo un gran esfuerzo y utilizando toda esa cantidad extraordinaria de información para ayudar al control de la pandemia.

*Ch. Julián Villabona-Arenas es doctor en Microbiología, vinculado al Centro de Modelado Matemático de Enfermedades Infecciosas (CMMID) de La Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres (LSHTM).

**El trabajo citado hace referencia a Villabona-Arenas, CJ, et al. Phylogenetic interpretation during outbreaks requires caution. Nat Microbiol (2020).