COVID-19, una enfermedad más compleja de lo que pensamos

COVID-19, la enfermedad causada por el nuevo coronavirus, es mucho más compleja de lo que se pensaba inicialmente. La inusual formación de coágulos sanguíneos en los pacientes críticos, quienes no hay que olvidar corresponden a una minoría de todos los infectados, ha prendido las alarmas en los médicos alrededor del mundo. Los datos emergentes en el último mes sugieren cada vez más que el COVID-19 puede generar un estado perfecto para la “formación de coágulos”, los cuales se pueden alojar tanto en los pulmones como en el cerebro o en las extremidades, debido a la confluencia de múltiples factores. (Lea: Las voces de la pandemia desde Amazonas) 

“Cualquier persona con una enfermedad grave está en riesgo de desarrollar coágulos, pero los pacientes hospitalizados con COVID-19 en estado crítico parecen ser más susceptibles, es como una tormenta de coágulos de sangre”, resumió Behnood Bikdeli, becario de cardiología de cuarto año en la Universidad de Columbia en Nueva York mientras su ciudad sigue siendo el epicentro de la pandemia.

Según una publicación en la revista Radiology, los serios problemas respiratorios en COVID-19 no se deben solo al desarrollo del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), sino que procesos trombóticos microvasculares -pequeños coágulos de sangre- en el pulmón y en otros órganos pueden cumplir un papel importante, lo que tiene consecuencias para el diagnóstico y manejo terapéutico de dichos pacientes. “Es un proceso trombo-inflamatorio que inicialmente afecta la perfusión pulmonar y consecutivamente a todos los órganos del cuerpo”, señaló el profesor Edwin Jr. van Beek, director del Edinburgh Imaging, en la Universidad de Edimburgo de Reino Unido.

Lo que revelan los estudios científicos

Desde febrero los datos de China ya alertaban respecto a la presencia de coágulos en la sangre de los pacientes que fallecían por COVID-19, en una muestra de 183 pacientes diagnosticados y hospitalizados por coronavirus, más del 70 % de los 21 pacientes fallecidos tenían coágulos pequeños en todo el torrente sanguíneo. Recientes investigaciones en Países Bajos y Francia apuntan a que estos grumos sanguíneos aparecen entre el 20 y 30 % de los pacientes críticos.

Asimismo, un reciente reporte de una investigación del Hôpitaux Universitaires de Strasbourg publicado en Radiology informó que de 106 tomografías especializadas para evaluar la presencia de trombos en el pulmón realizadas en pacientes con COVID-19 en un centro de atención en Francia, 32 pacientes (30 %) tenían embolia pulmonar aguda. Dicha tasa de embolia pulmonar es mucho más alta de lo que generalmente se encuentra en pacientes críticos sin infección por COVID-19 (1,3 %) o en pacientes de urgencias (3-10 %).

De igual modo, la realización de autopsias ha aportado información al respecto, en una serie de casos de las primeras 12 muertes por COVID-19 en Hamburgo, Alemania, siete pacientes (58 %) tenían trombosis venosa profunda o coágulos en las extremidades inferiores descubiertos en la autopsia, y el embolismo pulmonar fue la causa directa de muerte en cuatro de los pacientes, según dicha investigación publicada en Annals of Internal Medicine. 

Diferentes tipos de trombosis

Pero no es solo la presencia de los coágulos lo que desconcierta a los científicos: es cómo se muestran. Se han descrito diferentes tipos de trombosis, coágulos formados tanto en arterias como en venas, afectando diferentes órganos. Uno de los casos que atrajo la atención recientemente en EE. UU. fue el del actor Nick Cordero, de 41 años, quien fue hospitalizado después de contraer el coronavirus y le amputaron la pierna derecha por complicaciones relacionadas con la formación de coágulos en dicha extremidad.

Médicos del Sistema Hospitalario del Mont Sinai en Nueva York, también dieron a conocer detalles sobre cinco pacientes infectados con coronavirus que sufrieron un accidente cerebrovascular, es decir, la presencia de algún trombo en el cerebro. Los pacientes tenían entre 33 y 49 años, muy por debajo del grupo de edad común en estos casos, y solo presentaban síntomas leves o no tenían señales de COVID-19.

Por otra parte, Jeffrey Laurence, un hematólogo de Weill Cornell Medicine en la ciudad de Nueva York, analizó junto a varios de sus colegas muestras de pulmón y piel de tres pacientes con COVID-19, descubriendo que los capilares en dichas muestras estaban obstruidos con coágulos.

En relación con estos casos, Peter Liu, director científico del Instituto del Corazón de la Universidad de Ottawa, afirma: “En individuos sanos el vaso sanguíneo es una tubería muy suave. El revestimiento interno del vaso llamado endotelio impide activamente la formación de coágulos. Pero la infección viral puede dañar estas células y favorecer la producción de proteínas que desencadenan el proceso de trombosis. Puede ser en las arterias del corazón, lo que causa un infarto; en las arterias del cerebro, que causa un accidente cerebrovascular, o, en ocasiones, en las arterias de las extremidades, lo que puede afectar los brazos y las piernas de los pacientes que estén en riesgo y crea la posibilidad de que sea necesaria una amputación”.

Máquinas de diálisis bloqueadas

Otro de los fenómenos observados, asociado a esta situación, es el de las máquinas de diálisis, utilizadas para filtrar la sangre en pacientes con daño renal severo, las cuales se han encontrado también bloqueadas por coágulos. Craig Coopersmith, especialista en terapia intensiva y profesor de la Facultad de Medicina de la Universidad Emory en Atlanta (EE. UU.) dice que aproximadamente el 20 % de los pacientes críticos con COVID-19 tiene insuficiencia renal y necesitan diálisis, pero además señala “estamos viendo muchos casos de obstrucción de la máquina de diálisis, máquinas bloqueadas hasta tres veces al día, algo totalmente diferente de lo que estábamos acostumbrados”, describe Coopersmith.

Los factores que favorecen la hipercoagulabilidad

El cuerpo humano busca constantemente un delicado equilibrio entre la coagulación y el sangrado. “Lo que sabemos hasta ahora es que esto está muy desequilibrado en pacientes con COVID-19”, explicó Coopersmith. En el COVID-19 la balanza se inclina hacia el escenario conocido como “estado de hipercoagulabilidad”. Los pacientes críticos con COVID-19 corresponden generalmente a una población con comorbilidades como la hipertensión arterial, la diabetes mellitus, la obesidad, entre otras, las cuales suelen tener implicaciones cardiovasculares que pueden por sí mismas favorecer la formación de trombos.

Además, son pacientes que requieren atención hospitalaria generalmente en unidades de cuidado intensivo por varios días, en los que permanecen postrados en cama; la “estasis” o poco movimiento del flujo sanguíneo generado por dicha inmovilización principalmente en las piernas es otro factor a favor de la formación de coágulos. Por lo cual los medicamentos anticoagulantes son la atención estándar para los pacientes en dichas unidades de cuidados intensivos, y aquellos con COVID-19 no son una excepción.

Pero además de esos factores intrínsecos a los pacientes, el SARS-CoV-2 añade otros factores que favorecen el escenario para la aparición aumentada de los coágulos, que tienen que ver con el receptor o la puerta de entrada que utiliza el virus, el cual corresponde a ECA-2 (enzima convertidora de angiotensina-2), que se encuentra en la superficie no solo de las células del pulmón conocidas como neumocitos tipo 2, sino en muchos otros órganos, incluidas las células que revisten los vasos sanguíneos. Al entrar el virus daña dichas proteínas, que en condiciones normales cumplen un papel importante en la regulación de factores relacionados con la inflamación y la función vascular, por lo cual dicha cascada también se ve afectada y favorece el estado de hipercoagulabilidad en los diferentes órganos.

Y como si fuera poco, al estar ya dentro del organismo el coronavirus en algunas personas hace que las células del sistema inmune liberen un torrente de señales químicas que aumentan la inflamación, la llamada “tormenta de citoquinas”, que a su vez está relacionada con la coagulación a través de una variedad de vías. Además, parece que el virus también activa el sistema del complemento, un mecanismo de defensa que puede favorecer la coagulación. “Todos estos sistemas -complemento, inflamación, coagulación- están interrelacionados”, dijo Agnes Lee, directora del Programa de Investigación en Hematología de la Universidad de Columbia Británica en Vancouver, Canadá. “En algunos pacientes con COVID dichos sistemas están hiperactivados, lo que predispone a ese estado protrombótico.”

Los reportes iniciales hechos en China de los pacientes con COVID-19 ya vislumbraban aspectos de estos hallazgos que hoy se tienen más claros. Desde entonces se había establecido el Dímero D, “un marcador de que en el organismo está ocurriendo formación de coágulos”, como un predictor de mal pronóstico. Pero al comienzo de la pandemia no estaba muy claro por qué estaba tan alto en dichos pacientes cuando aún no se habían deteriorado tanto. Pero esos recientes estudios en autopsias y los reportes científicos en los que se han evidenciado microtrombos en diversos órganos explica con más claridad la situación. Por lo cual los médicos ya usan el Dímero D como un importante factor de alarma en pacientes con COVID-19, ante la necesidad de prever el desarrollo de trombos.

La heparina, el versátil anticoagulante para este escenario

En medio de todos estos desafios, los médicos cada vez descubren más motivos para dar esperanza a sus pacientes. El uso de los anticoagulantes para evitar la formación de dichos coágulos es uno de esos. La Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH, por su sigla en inglés), así como la Sociedad Americana de Hematología (ASH) han establecido la administración de anticoagulantes de forma preventiva (tromboprofilaxis) indicando el uso de heparina para todos los COVID hospitalizados, a menos que tengan una contraindicación.

Sin embargo, en este escenario los médicos se encuentran ante la disyuntiva de cuál es la mejor dosis para evitar en estos casos la formación de trombos por lo que en la Universidad de Columbia, los investigadores están lanzando un ensayo clínico para comparar las dosis estándar de anticoagulantes con una dosis más alta en personas que están gravemente enfermas con COVID-19 ante la imperante necesidad de lograr mayor control de la situación. Además, se planean ensayos similares para Canadá y Suiza, así como estudios con medicamentos como el activador de plasminógeno tisular o tPA, el cual puede ser más potente y actúa disolviendo los coágulos, pero conlleva mayores riesgos de sangrado grave.

La heparina se perfila así como de gran utilidad en pacientes con COVID-19 críticos, no solo por sus efectos como anticoagulante por los que ya está indicada, sino también por algunos efectos antiinflamatorios descritos e incluso potenciales efectos antivirales. Hace una semana se publicaron los resultados de un estudio acerca de dichos potenciales efectos antivirales frente al SARS-CoV-2 en la plataforma bioRxiv, en una versión de preprint (sin revisión por pares), el estudio fue desarrollado por la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), con la colaboración de científicos ingleses e italianos, en el que señalan que la heparina, además de combatir los trastornos de la coagulación que pueden afectar los vasos pulmonares y la oxigenación, parece tener la capacidad de “dificultar” la entrada del SARS-CoV-2 en las células al afectar la proteína S o Spike del virus. Los científicos realizaron pruebas de laboratorio en linajes celulares provenientes de riñón de mono verde africano (“Cercopithecus aethiops”) y comprobaron que la heparina redujo la invasión de células por el nuevo coronavirus hasta en un 70 %. Sin embargo, fueron estudios in vitro, aún se requieren más estudios para corroborar in vivo dichos hallazgos.

Desde que apareció en el escenario mundial el SARS-CoV-2, cada día se van recolectando más piezas para armar el rompecabezas que ha significado la pandemia, así se ha evidenciado que este virus parece tener más de un truco bajo la manga y se requiere combinar varias terapias farmacológicas para tener éxito, sobre todo en el tratamiento de los pacientes críticos con COVID-19.

* Médica colombiana.

COVID-19, la enfermedad causada por el nuevo coronavirus, es mucho más compleja de lo que se pensaba inicialmente. La inusual formación de coágulos sanguíneos en los pacientes críticos, quienes no hay que olvidar corresponden a una minoría de todos los infectados, ha prendido las alarmas en los médicos alrededor del mundo. Los datos emergentes en el último mes sugieren cada vez más que el COVID-19 puede generar un estado perfecto para la “formación de coágulos”, los cuales se pueden alojar tanto en los pulmones como en el cerebro o en las extremidades, debido a la confluencia de múltiples factores. (Lea: Las voces de la pandemia desde Amazonas) 

“Cualquier persona con una enfermedad grave está en riesgo de desarrollar coágulos, pero los pacientes hospitalizados con COVID-19 en estado crítico parecen ser más susceptibles, es como una tormenta de coágulos de sangre”, resumió Behnood Bikdeli, becario de cardiología de cuarto año en la Universidad de Columbia en Nueva York mientras su ciudad sigue siendo el epicentro de la pandemia.

Según una publicación en la revista Radiology, los serios problemas respiratorios en COVID-19 no se deben solo al desarrollo del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), sino que procesos trombóticos microvasculares -pequeños coágulos de sangre- en el pulmón y en otros órganos pueden cumplir un papel importante, lo que tiene consecuencias para el diagnóstico y manejo terapéutico de dichos pacientes. “Es un proceso trombo-inflamatorio que inicialmente afecta la perfusión pulmonar y consecutivamente a todos los órganos del cuerpo”, señaló el profesor Edwin Jr. van Beek, director del Edinburgh Imaging, en la Universidad de Edimburgo de Reino Unido.

Lo que revelan los estudios científicos

Desde febrero los datos de China ya alertaban respecto a la presencia de coágulos en la sangre de los pacientes que fallecían por COVID-19, en una muestra de 183 pacientes diagnosticados y hospitalizados por coronavirus, más del 70 % de los 21 pacientes fallecidos tenían coágulos pequeños en todo el torrente sanguíneo. Recientes investigaciones en Países Bajos y Francia apuntan a que estos grumos sanguíneos aparecen entre el 20 y 30 % de los pacientes críticos.

Asimismo, un reciente reporte de una investigación del Hôpitaux Universitaires de Strasbourg publicado en Radiology informó que de 106 tomografías especializadas para evaluar la presencia de trombos en el pulmón realizadas en pacientes con COVID-19 en un centro de atención en Francia, 32 pacientes (30 %) tenían embolia pulmonar aguda. Dicha tasa de embolia pulmonar es mucho más alta de lo que generalmente se encuentra en pacientes críticos sin infección por COVID-19 (1,3 %) o en pacientes de urgencias (3-10 %).

De igual modo, la realización de autopsias ha aportado información al respecto, en una serie de casos de las primeras 12 muertes por COVID-19 en Hamburgo, Alemania, siete pacientes (58 %) tenían trombosis venosa profunda o coágulos en las extremidades inferiores descubiertos en la autopsia, y el embolismo pulmonar fue la causa directa de muerte en cuatro de los pacientes, según dicha investigación publicada en Annals of Internal Medicine. 

Diferentes tipos de trombosis

Pero no es solo la presencia de los coágulos lo que desconcierta a los científicos: es cómo se muestran. Se han descrito diferentes tipos de trombosis, coágulos formados tanto en arterias como en venas, afectando diferentes órganos. Uno de los casos que atrajo la atención recientemente en EE. UU. fue el del actor Nick Cordero, de 41 años, quien fue hospitalizado después de contraer el coronavirus y le amputaron la pierna derecha por complicaciones relacionadas con la formación de coágulos en dicha extremidad.

Médicos del Sistema Hospitalario del Mont Sinai en Nueva York, también dieron a conocer detalles sobre cinco pacientes infectados con coronavirus que sufrieron un accidente cerebrovascular, es decir, la presencia de algún trombo en el cerebro. Los pacientes tenían entre 33 y 49 años, muy por debajo del grupo de edad común en estos casos, y solo presentaban síntomas leves o no tenían señales de COVID-19.

Por otra parte, Jeffrey Laurence, un hematólogo de Weill Cornell Medicine en la ciudad de Nueva York, analizó junto a varios de sus colegas muestras de pulmón y piel de tres pacientes con COVID-19, descubriendo que los capilares en dichas muestras estaban obstruidos con coágulos.

En relación con estos casos, Peter Liu, director científico del Instituto del Corazón de la Universidad de Ottawa, afirma: “En individuos sanos el vaso sanguíneo es una tubería muy suave. El revestimiento interno del vaso llamado endotelio impide activamente la formación de coágulos. Pero la infección viral puede dañar estas células y favorecer la producción de proteínas que desencadenan el proceso de trombosis. Puede ser en las arterias del corazón, lo que causa un infarto; en las arterias del cerebro, que causa un accidente cerebrovascular, o, en ocasiones, en las arterias de las extremidades, lo que puede afectar los brazos y las piernas de los pacientes que estén en riesgo y crea la posibilidad de que sea necesaria una amputación”.

Máquinas de diálisis bloqueadas

Otro de los fenómenos observados, asociado a esta situación, es el de las máquinas de diálisis, utilizadas para filtrar la sangre en pacientes con daño renal severo, las cuales se han encontrado también bloqueadas por coágulos. Craig Coopersmith, especialista en terapia intensiva y profesor de la Facultad de Medicina de la Universidad Emory en Atlanta (EE. UU.) dice que aproximadamente el 20 % de los pacientes críticos con COVID-19 tiene insuficiencia renal y necesitan diálisis, pero además señala “estamos viendo muchos casos de obstrucción de la máquina de diálisis, máquinas bloqueadas hasta tres veces al día, algo totalmente diferente de lo que estábamos acostumbrados”, describe Coopersmith.

Los factores que favorecen la hipercoagulabilidad

El cuerpo humano busca constantemente un delicado equilibrio entre la coagulación y el sangrado. “Lo que sabemos hasta ahora es que esto está muy desequilibrado en pacientes con COVID-19”, explicó Coopersmith. En el COVID-19 la balanza se inclina hacia el escenario conocido como “estado de hipercoagulabilidad”. Los pacientes críticos con COVID-19 corresponden generalmente a una población con comorbilidades como la hipertensión arterial, la diabetes mellitus, la obesidad, entre otras, las cuales suelen tener implicaciones cardiovasculares que pueden por sí mismas favorecer la formación de trombos.

Además, son pacientes que requieren atención hospitalaria generalmente en unidades de cuidado intensivo por varios días, en los que permanecen postrados en cama; la “estasis” o poco movimiento del flujo sanguíneo generado por dicha inmovilización principalmente en las piernas es otro factor a favor de la formación de coágulos. Por lo cual los medicamentos anticoagulantes son la atención estándar para los pacientes en dichas unidades de cuidados intensivos, y aquellos con COVID-19 no son una excepción.

Pero además de esos factores intrínsecos a los pacientes, el SARS-CoV-2 añade otros factores que favorecen el escenario para la aparición aumentada de los coágulos, que tienen que ver con el receptor o la puerta de entrada que utiliza el virus, el cual corresponde a ECA-2 (enzima convertidora de angiotensina-2), que se encuentra en la superficie no solo de las células del pulmón conocidas como neumocitos tipo 2, sino en muchos otros órganos, incluidas las células que revisten los vasos sanguíneos. Al entrar el virus daña dichas proteínas, que en condiciones normales cumplen un papel importante en la regulación de factores relacionados con la inflamación y la función vascular, por lo cual dicha cascada también se ve afectada y favorece el estado de hipercoagulabilidad en los diferentes órganos.

Y como si fuera poco, al estar ya dentro del organismo el coronavirus en algunas personas hace que las células del sistema inmune liberen un torrente de señales químicas que aumentan la inflamación, la llamada “tormenta de citoquinas”, que a su vez está relacionada con la coagulación a través de una variedad de vías. Además, parece que el virus también activa el sistema del complemento, un mecanismo de defensa que puede favorecer la coagulación. “Todos estos sistemas -complemento, inflamación, coagulación- están interrelacionados”, dijo Agnes Lee, directora del Programa de Investigación en Hematología de la Universidad de Columbia Británica en Vancouver, Canadá. “En algunos pacientes con COVID dichos sistemas están hiperactivados, lo que predispone a ese estado protrombótico.”

Los reportes iniciales hechos en China de los pacientes con COVID-19 ya vislumbraban aspectos de estos hallazgos que hoy se tienen más claros. Desde entonces se había establecido el Dímero D, “un marcador de que en el organismo está ocurriendo formación de coágulos”, como un predictor de mal pronóstico. Pero al comienzo de la pandemia no estaba muy claro por qué estaba tan alto en dichos pacientes cuando aún no se habían deteriorado tanto. Pero esos recientes estudios en autopsias y los reportes científicos en los que se han evidenciado microtrombos en diversos órganos explica con más claridad la situación. Por lo cual los médicos ya usan el Dímero D como un importante factor de alarma en pacientes con COVID-19, ante la necesidad de prever el desarrollo de trombos.

La heparina, el versátil anticoagulante para este escenario

En medio de todos estos desafios, los médicos cada vez descubren más motivos para dar esperanza a sus pacientes. El uso de los anticoagulantes para evitar la formación de dichos coágulos es uno de esos. La Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH, por su sigla en inglés), así como la Sociedad Americana de Hematología (ASH) han establecido la administración de anticoagulantes de forma preventiva (tromboprofilaxis) indicando el uso de heparina para todos los COVID hospitalizados, a menos que tengan una contraindicación.

Sin embargo, en este escenario los médicos se encuentran ante la disyuntiva de cuál es la mejor dosis para evitar en estos casos la formación de trombos por lo que en la Universidad de Columbia, los investigadores están lanzando un ensayo clínico para comparar las dosis estándar de anticoagulantes con una dosis más alta en personas que están gravemente enfermas con COVID-19 ante la imperante necesidad de lograr mayor control de la situación. Además, se planean ensayos similares para Canadá y Suiza, así como estudios con medicamentos como el activador de plasminógeno tisular o tPA, el cual puede ser más potente y actúa disolviendo los coágulos, pero conlleva mayores riesgos de sangrado grave.

La heparina se perfila así como de gran utilidad en pacientes con COVID-19 críticos, no solo por sus efectos como anticoagulante por los que ya está indicada, sino también por algunos efectos antiinflamatorios descritos e incluso potenciales efectos antivirales. Hace una semana se publicaron los resultados de un estudio acerca de dichos potenciales efectos antivirales frente al SARS-CoV-2 en la plataforma bioRxiv, en una versión de preprint (sin revisión por pares), el estudio fue desarrollado por la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), con la colaboración de científicos ingleses e italianos, en el que señalan que la heparina, además de combatir los trastornos de la coagulación que pueden afectar los vasos pulmonares y la oxigenación, parece tener la capacidad de “dificultar” la entrada del SARS-CoV-2 en las células al afectar la proteína S o Spike del virus. Los científicos realizaron pruebas de laboratorio en linajes celulares provenientes de riñón de mono verde africano (“Cercopithecus aethiops”) y comprobaron que la heparina redujo la invasión de células por el nuevo coronavirus hasta en un 70 %. Sin embargo, fueron estudios in vitro, aún se requieren más estudios para corroborar in vivo dichos hallazgos.

Desde que apareció en el escenario mundial el SARS-CoV-2, cada día se van recolectando más piezas para armar el rompecabezas que ha significado la pandemia, así se ha evidenciado que este virus parece tener más de un truco bajo la manga y se requiere combinar varias terapias farmacológicas para tener éxito, sobre todo en el tratamiento de los pacientes críticos con COVID-19.

* Médica colombiana.