¿Cuál es el gen en común entre Parkinson, la enfermedad de Crohn y la lepra?

Los investigadores han luchado durante años para comprender cómo las mutaciones en un gen, llamado LRRK2, pueden aumentar el riesgo de tres enfermedades muy diferentes: Parkinson (una enfermedad cerebral), Crohn (una enfermedad intestinal) y lepra (una enfermedad del sistema nervioso periférico). Ahora, un equipo canadiense ha descubierto que la inflamación es probablemente el culpable, según publican en 'Science Translational Medicine'.

La inflamación, que se asocia con hinchazón, enrojecimiento, calor y dolor, es la primera defensa del cuerpo contra virus, bacterias y lesiones. Pero cuando la inflamación es demasiado fuerte o dura demasiado, puede causar daños colaterales al cuerpo.

"Todos pensaron que el papel principal de LRRK2 estaba en el cerebro, debido a su asociación con la enfermedad de Parkinson. Pero nuestra investigación muestra por primera vez que su papel principal es probablemente en el sistema inmunológico", explica el autor principal, el doctor Michael Schlossmacher, neurólogo del Hospital de Ottawa, y profesor del Instituto de Investigación del Cerebro y la Mente de la Universidad de Ottawa.

"Nuestra investigación sugiere que ciertas mutaciones en LRRK2 mejoran la inflamación y ayudan al cuerpo a defenderse mejor contra virus y bacterias, pero esta inflamación mejorada también podría aumentar el riesgo de Parkinson y otras enfermedades cerebrales", agrega.

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LRRK2 está mutado en aproximadamente el 2 por ciento de las personas con Parkinson, lo que lo convierte en el segundo gen más común asociado con la enfermedad. Los investigadores estudiaron una mutación particular llamada LRRK2 p.G2019S, que aumenta la actividad de la proteína LRRK2. Descubrieron que los ratones con esta mutación tenían una respuesta inflamatoria más fuerte tanto contra las bacterias (Salmonella) como contra los virus (reovirus).

Curiosamente, comprobaron que esta respuesta inflamatoria podría extenderse al cerebro, incluso cuando la infección en sí misma nunca llegase al cerebro. Los investigadores observaron varios marcadores de inflamación, incluido el estrés oxidativo.

"Cuando los ratones con la mutación ligada al Parkinson se infectaron con la bacteria 'Salmonella', vimos niveles muy altos de estrés oxidativo en el cerebro, casi el doble que en los ratones normales --señala el primer autor, el doctor Bojan Shutinoski, investigador asociado de el Hospital de Ottawa--. ¡Esto fue particularmente sorprendente porque las bacterias ni siquiera entraron en su sistema nervioso!".

Los investigadores también encontraron que los ratones con la mutación LRRK2 vinculada al Parkinson eran mejores para combatir las infecciones que los ratones normales, mientras que los ratones sin LRRK2 eran peores. Curiosamente, los investigadores también observaron que LRRK2 tenía un efecto inflamatorio más fuerte en ratones hembra que en ratones machos, lo que refleja datos clínicos de pacientes con mutaciones LRRK2.

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Esta nueva investigación respalda una teoría, propuesta por primera vez por investigadores alemanes en 2003, que sugiere que el Parkinson puede comenzar fuera del cerebro, en órganos como la nariz y el intestino, que están en la primera línea de invasión de microbios y, por lo tanto, lugares de inflamación.

"Si esta teoría sobre LRRK2 es correcta, podría abrir la puerta para el control de infecciones como un elemento de riesgo clave para la predicción, detección temprana y prevención del Parkinson, y lo más importante, para nuevos enfoques de tratamiento en general", avanza el doctor Schlossmacher.

Este concepto también está respaldado por estudios de salud de la población que muestran vínculos entre la enfermedad de Parkinson y las afecciones inflamatorias en otros órganos. Por ejemplo, las personas con enfermedad de Crohn, una enfermedad intestinal inflamatoria también tienen una mayor probabilidad de desarrollar Parkinson, pero cuando se trata con un potente medicamento antiinflamatorio, este riesgo elevado desaparece.

"Esta teoría aún no se ha probado, pero creo que ahora estamos viendo algunas pruebas muy convincentes tanto de la investigación de laboratorio como de los estudios en humanos", destaca el coautor doctor Earl Brown, profesor emérito y experto en virus de la Universidad de Ottawa, que ha trabajado con el equipo desde 2013.

La investigación también tiene implicaciones para los ensayos clínicos en curso de medicamentos para el Parkinson que bloquean la actividad de LRRK2. "Nuestra investigación sugiere que estos medicamentos pueden tener éxito en la reducción segura de la inflamación excesiva --señala del doctor Shutinoski--. Sin embargo, debemos tener cuidado de no abolir por completo la función LRRK2, ya que esto podría hacer que las personas sean más susceptibles a las infecciones, en particular cuando se trata potencialmente durante años".

Las mutaciones de LRRK2 también están asociadas con la lepra, una enfermedad infecciosa crónica caracterizada por lesiones en las terminaciones nerviosas de la piel. Se cree que el vínculo con LRRK2 es causado por una inflamación excesiva en respuesta a un tipo de micobacteria, que infecta los nervios periféricos.

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"Esta investigación, que muestra que LRRK mejora la inflamación, se ajusta bien con la opinión de que es la respuesta inflamatoria del cuerpo la parte más dañina de la patogénesis de la lepra", añade el doctor Erwin Schurr, científico principal del Instituto de Investigación de la Universidad de McGill Health y miembro del equipo de investigación.

"Lo que es notable para nosotros es que estos descubrimientos han sido posibles gracias a una colaboración muy abierta entre siete equipos de investigación en cinco instituciones canadienses", destaca el doctor Schlossmacher.

Los investigadores han luchado durante años para comprender cómo las mutaciones en un gen, llamado LRRK2, pueden aumentar el riesgo de tres enfermedades muy diferentes: Parkinson (una enfermedad cerebral), Crohn (una enfermedad intestinal) y lepra (una enfermedad del sistema nervioso periférico). Ahora, un equipo canadiense ha descubierto que la inflamación es probablemente el culpable, según publican en 'Science Translational Medicine'.

La inflamación, que se asocia con hinchazón, enrojecimiento, calor y dolor, es la primera defensa del cuerpo contra virus, bacterias y lesiones. Pero cuando la inflamación es demasiado fuerte o dura demasiado, puede causar daños colaterales al cuerpo.

"Todos pensaron que el papel principal de LRRK2 estaba en el cerebro, debido a su asociación con la enfermedad de Parkinson. Pero nuestra investigación muestra por primera vez que su papel principal es probablemente en el sistema inmunológico", explica el autor principal, el doctor Michael Schlossmacher, neurólogo del Hospital de Ottawa, y profesor del Instituto de Investigación del Cerebro y la Mente de la Universidad de Ottawa.

"Nuestra investigación sugiere que ciertas mutaciones en LRRK2 mejoran la inflamación y ayudan al cuerpo a defenderse mejor contra virus y bacterias, pero esta inflamación mejorada también podría aumentar el riesgo de Parkinson y otras enfermedades cerebrales", agrega.

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LRRK2 está mutado en aproximadamente el 2 por ciento de las personas con Parkinson, lo que lo convierte en el segundo gen más común asociado con la enfermedad. Los investigadores estudiaron una mutación particular llamada LRRK2 p.G2019S, que aumenta la actividad de la proteína LRRK2. Descubrieron que los ratones con esta mutación tenían una respuesta inflamatoria más fuerte tanto contra las bacterias (Salmonella) como contra los virus (reovirus).

Curiosamente, comprobaron que esta respuesta inflamatoria podría extenderse al cerebro, incluso cuando la infección en sí misma nunca llegase al cerebro. Los investigadores observaron varios marcadores de inflamación, incluido el estrés oxidativo.

"Cuando los ratones con la mutación ligada al Parkinson se infectaron con la bacteria 'Salmonella', vimos niveles muy altos de estrés oxidativo en el cerebro, casi el doble que en los ratones normales --señala el primer autor, el doctor Bojan Shutinoski, investigador asociado de el Hospital de Ottawa--. ¡Esto fue particularmente sorprendente porque las bacterias ni siquiera entraron en su sistema nervioso!".

Los investigadores también encontraron que los ratones con la mutación LRRK2 vinculada al Parkinson eran mejores para combatir las infecciones que los ratones normales, mientras que los ratones sin LRRK2 eran peores. Curiosamente, los investigadores también observaron que LRRK2 tenía un efecto inflamatorio más fuerte en ratones hembra que en ratones machos, lo que refleja datos clínicos de pacientes con mutaciones LRRK2.

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Esta nueva investigación respalda una teoría, propuesta por primera vez por investigadores alemanes en 2003, que sugiere que el Parkinson puede comenzar fuera del cerebro, en órganos como la nariz y el intestino, que están en la primera línea de invasión de microbios y, por lo tanto, lugares de inflamación.

"Si esta teoría sobre LRRK2 es correcta, podría abrir la puerta para el control de infecciones como un elemento de riesgo clave para la predicción, detección temprana y prevención del Parkinson, y lo más importante, para nuevos enfoques de tratamiento en general", avanza el doctor Schlossmacher.

Este concepto también está respaldado por estudios de salud de la población que muestran vínculos entre la enfermedad de Parkinson y las afecciones inflamatorias en otros órganos. Por ejemplo, las personas con enfermedad de Crohn, una enfermedad intestinal inflamatoria también tienen una mayor probabilidad de desarrollar Parkinson, pero cuando se trata con un potente medicamento antiinflamatorio, este riesgo elevado desaparece.

"Esta teoría aún no se ha probado, pero creo que ahora estamos viendo algunas pruebas muy convincentes tanto de la investigación de laboratorio como de los estudios en humanos", destaca el coautor doctor Earl Brown, profesor emérito y experto en virus de la Universidad de Ottawa, que ha trabajado con el equipo desde 2013.

La investigación también tiene implicaciones para los ensayos clínicos en curso de medicamentos para el Parkinson que bloquean la actividad de LRRK2. "Nuestra investigación sugiere que estos medicamentos pueden tener éxito en la reducción segura de la inflamación excesiva --señala del doctor Shutinoski--. Sin embargo, debemos tener cuidado de no abolir por completo la función LRRK2, ya que esto podría hacer que las personas sean más susceptibles a las infecciones, en particular cuando se trata potencialmente durante años".

Las mutaciones de LRRK2 también están asociadas con la lepra, una enfermedad infecciosa crónica caracterizada por lesiones en las terminaciones nerviosas de la piel. Se cree que el vínculo con LRRK2 es causado por una inflamación excesiva en respuesta a un tipo de micobacteria, que infecta los nervios periféricos.

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"Esta investigación, que muestra que LRRK mejora la inflamación, se ajusta bien con la opinión de que es la respuesta inflamatoria del cuerpo la parte más dañina de la patogénesis de la lepra", añade el doctor Erwin Schurr, científico principal del Instituto de Investigación de la Universidad de McGill Health y miembro del equipo de investigación.

"Lo que es notable para nosotros es que estos descubrimientos han sido posibles gracias a una colaboración muy abierta entre siete equipos de investigación en cinco instituciones canadienses", destaca el doctor Schlossmacher.