La pregunta que ayudaron a resolver los ganadores del premio Nobel de Medicina

A finales de la década de 1980, los científicos estadounidenses Víctor Ambros y Gary Ruvkun, galardonados este lunes con el premio Nobel de Fisiología o Medicina 2024, recibieron una beca para hacer un postdoctorado en el laboratorio de Robert Horvitz, genetista y Nobel de Medicina en 2002. A Ambros y Ruvkun los unía una pregunta relativamente sencilla: ¿por qué, si la información del ADN de las células es la misma en todo el organismo, las células pueden desarrollar funciones tan diferentes y especializadas? Por ejemplo, una célula muscular contiene la misma información genética que una célula nerviosa, pero, a pesar de compartir el mismo ADN, desempeñan roles completamente distintos. ¿Qué hace que esto sea posible?

A finales de la década de 1980, los científicos estadounidenses Víctor Ambros y Gary Ruvkun, galardonados este lunes con el premio Nobel de Fisiología o Medicina 2024, recibieron una beca para hacer un postdoctorado en el laboratorio de Robert Horvitz, genetista y Nobel de Medicina en 2002. A Ambros y Ruvkun los unía una pregunta relativamente sencilla: ¿por qué, si la información del ADN de las células es la misma en todo el organismo, las células pueden desarrollar funciones tan diferentes y especializadas? Por ejemplo, una célula muscular contiene la misma información genética que una célula nerviosa, pero, a pesar de compartir el mismo ADN, desempeñan roles completamente distintos. ¿Qué hace que esto sea posible?

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Desde mediados del siglo XX, sabemos que la información genética se transfiere del ADN a las células a través de algo que se llama ARN mensajero (ARNm). Se trata de una pequeña molécula que actúa como un mensajero, llevando las instrucciones del ADN a las partes de la célula que producen las proteínas. Son estas proteínas las que realizan diversas funciones en el cuerpo, como construir y reparar tejidos, facilitar reacciones químicas y regular los procesos biológicos. En términos un poco generales y simples, las proteínas son las que determinan las características funcionales y estructurales de cada célula, dándole a cada una un “sello” distintivo.

Las células musculares y nerviosas, por ejemplo, tienen características y funciones muy distintas entre sí, a pesar de que tienen la misma información genética. Entonces, ¿cómo surgen estas diferencias? Para responder esta pregunta, Ambros y Ruvkun empezaron a analizar un gusano redondo de un milímetro de largo llamado Caenorhabditis elegans. Horvitz, de hecho, ya había trabajado con este organismo. Pese a su pequeño tamaño, se trata de un modelo útil para investigar cómo se desarrollan y maduran los tejidos en organismos multicelulares, pues posee más de 1.000 células especializadas, como células nerviosas y musculares.

“Me cautivó la posibilidad de descubrir cosas nuevas sobre el desarrollo de los animales usando un animal realmente simple”, recordaba Ambros en un perfil que le realizó la Fundación Gruber, una organización sin fines de lucro establecida en 1993 por el empresario y filántropo Robert Gruber y su esposa, la doctora Margaret Gruber. Fue así como ambos científicos estudiaron dos cepas mutantes de gusanos que presentaban problemas en el desarrollo celular. Descubrieron que tenían un gen, lin-14, que debía activarse en un momento específico para que las células se desarrollaran correctamente, pero que no lo estaba haciendo. Otro gen, conocido como lin-4, actuaba como un regulador negativo de lin-14, es decir, inhibía su actividad. Pero, ¿por qué? Se desconocía el mecanismo exacto de bloqueo.

Ambros se encargó de analizar el gen lin-4 en su laboratorio y descubrió algo inesperado: este gen producía una molécula de ARN inusualmente corta que carecía de un código para la producción de proteínas. Fue así como ambos científicos llegaron a un hallazgo revolucionario que dieron a conocer en 1993 a través de dos artículos en la revista especializada Cell: descubrieron el microARN, una nueva clase de moléculas de ARN diminutas que desempeñan un papel crucial en la regulación genética.

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Básicamente, el microARN se encarga de controlar qué genes están activos o inactivos en nuestras células. Lo hace al unirse al ARN mensajero. Cuando el microARN se une al ARNm, puede detener o reducir la producción de la proteína. Esto es clave porque permite que las células regulen su funcionamiento y explica por qué, aunque el ADN sea el mismo, hay células especializadas en distintas funciones. Este descubrimiento reveló entonces un principio completamente nuevo, esencial para los organismos multicelulares, incluidos los humanos.

Aunque los resultados eran interesantes, el mecanismo de regulación genética se consideró una peculiaridad del gusano que analizaron, probablemente irrelevante para los humanos y otros animales más complejos. Sin embargo, esa percepción cambió en el año 2000, cuando el grupo de investigación de Ruvkun publicó su descubrimiento de otro microARN, codificado por el gen let-7. A diferencia de lin-4, el gen let-7 estaba altamente conservado y presente en todo el reino animal.

El artículo despertó un gran interés y, en los años siguientes, se identificaron cientos de microARN diferentes. Hoy, sabemos que hay más de mil genes para diferentes microARN en humanos, y que la regulación genética por microARN es universal entre los organismos multicelulares. Cuarenta años después, este descubrimiento llevó a los dos científicos a ganar el premio Nobel de Medicina.

“La regulación genética por microARN, descubierta por primera vez por Ambros y Ruvkun, ha estado en funcionamiento durante cientos de millones de años”, destacó la organización de los Premios Nobel. “Este mecanismo ha permitido la evolución de organismos cada vez más complejos. Sabemos por la investigación genética que las células y los tejidos no se desarrollan normalmente sin microARN. La regulación anormal por microARN puede contribuir al cáncer, y se han encontrado mutaciones en los genes que codifican microARN en humanos, causando afecciones como pérdida de audición congénita y trastornos oculares y esqueléticos”, agregan.

El perfil de los ganadores

Víctor Ambros nació en 1953 en Hanover, New Hampshire, Estados Unidos. Ingresó al Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) donde se licenció en Ciencias, obtuvo un doctorado en Biología y trabajó como asistente de investigación de posgrado del biólogo y premio Nobel, David Baltimore, reconocido por sus contribuciones al estudio del virus del VIH y su papel en la regulación de los genes. Allí también realizó una investigación postdoctoral entre 1979 y 1985.

Se convirtió en investigador principal de la Universidad de Harvard en 1985 y fue profesor en la Facultad de Medicina de Dartmouth de 1992 a 2007. Actualmente es profesor Silverman de Ciencias Naturales en la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, Worcester.

Por su parte, Gary Ruvkun nació en Berkeley, California, Estados Unidos, en 1952, pero creció en las ciudades cercanas de Oakland y Piedmont. Se licenció en Biofísica en la Universidad de California en 1973 sin saber muy bien qué camino tomar. “Muchos de mis compañeros de la época querían estudiar los males de la sociedad, y terminar la carrera en ciencias era bastante raro. Había una sensación predominante de que había que adherirse a las normas de la sociedad radical, por lo que la polarización era moneda corriente”, recuerda Ruvkun en un perfil que se publicó en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias de Estados Unidos, una de las publicaciones científicas más importantes y prestigiosas en el mundo.

Ruvkun obtuvo su doctorado en la Universidad de Harvard en 1982. Fue investigador postdoctoral en el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), Cambridge, de 1982 a 1985. Se convirtió en investigador principal en el Hospital General de Massachusetts y la Facultad de Medicina de Harvard en 1985, donde ahora es profesor de Genética.