En búsqueda de los particulares genes de la leucemia mieloide en Colombia

No hay camino fácil en la investigación y el tratamiento del cáncer en los niños. “Todo, por sencillo que parezca, es difícil. La aceptación del diagnóstico, la frustración, lo que sufren los niños con las complicaciones de la quimioterapia… todo es un proceso muy complejo”. Amaranto Suárez Mattos sabe bien de qué habla, porque es oncólogo pediatra del Instituto Nacional de Cancerología (INC) y por años ha atendido a menores con cáncer, un término que, en realidad, engloba un numeroso grupo de enfermedades que comparten algo: el desarrollo de células anormales.

No hay camino fácil en la investigación y el tratamiento del cáncer en los niños. “Todo, por sencillo que parezca, es difícil. La aceptación del diagnóstico, la frustración, lo que sufren los niños con las complicaciones de la quimioterapia… todo es un proceso muy complejo”. Amaranto Suárez Mattos sabe bien de qué habla, porque es oncólogo pediatra del Instituto Nacional de Cancerología (INC) y por años ha atendido a menores con cáncer, un término que, en realidad, engloba un numeroso grupo de enfermedades que comparten algo: el desarrollo de células anormales.

Entre esos cánceres hay uno sobre el que hay varias preguntas por resolver: la leucemia mieloide aguda.

Desde 2018 la doctora Luz K. Yunis (candidata a Doctorado en Oncología), Adriana Linares Ballesteros, Juan José Yunis y un equipo multidisciplinario, han trabajado en lograr la primera caracterización genómica de pacientes pediátricos colombianos con leucemia mieloide aguda. Buscaban despejar algunas de las principales dudas sobre esta enfermedad que, aunque es poco frecuente, tiene una supervivencia baja, alcanzando solo del 25 al 70 % (con grandes rezagos en los países en vía de desarrollo). Sus resultados los publicaron a finales de 2022 en la revista internacional y revisada por pares Cancer Reports.

Antes de explicar la relevancia de ese trabajo, hay que empezar por algunas respuestas sencillas: el cáncer se origina en cambios genéticos, una idea que esconde gran complejidad. Los humanos tenemos algo más de 22.000 genes, que determinan desde el color del pelo hasta el tipo de sangre. Pero estudiarlos no ha sido fácil. “El Proyecto del Genoma Humano (que secuenció por primera vez el genoma humano) se demoró 11 años en lograrlo”, dice el profesor Yunis.

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Conocer el genoma es algo muy valioso para quienes estudian enfermedades como el cáncer. Se asemeja a tener las páginas de un manual del cuerpo humano y permite saber qué partes lo componen, cómo encajan juntas y, sobre todo, cómo comienzan a fallar. Por eso, el grupo de investigadores inició el seguimiento y la secuenciación de un panel genético de 51 pacientes del HOMI (Hospital Pediátrico La Misericordia) y la Clínica Infantil Colsubsidio con ese tipo de leucemia. Tenían, en promedio, 10 años.

Tras hacer análisis, detectaron algo particular: la presencia de un grupo de alteraciones genéticas, entre las que resaltan particularmente dos: conocidas como FLT3 y NRAS. La primera, ya descrita en la leucemia que sufren los adultos, provoca que los niños tengan 12 veces mayor riesgo de recaer en la enfermedad. La mutación en FLT3, explica el doctor Yunis, funciona como un estimulador para que la célula cancerígena se multiplique con mayor rapidez. Además, la dota de una resistencia contra la quimioterapia.

En cuanto a la mutación NRAS, hace casi 17 veces más probable que los pacientes mueran en el tratamiento estándar de quimioterapia. “Encontramos, también, que hay personas que tenían más de un gen mutado, lo que hacía que la mayoría de ellos tuviera una clasificación de riesgo alto”, dice Yunis. Sus hallazgos podrían cambiar el diagnóstico y tratamiento de los tipos de leucemia en Colombia.

Las células que no mueren

La primera descripción conocida en la historia de un caso de leucemia ocurrió en 1827. Al consultorio de Alfred Armand Louis Marie Velpeau, célebre médico francés, llegó un hombre de 63 años, florista y vendedor de limonadas parisino, quejándose de fiebre y debilidad. Pocos días después, y sin que nada se pudiera hacer, murió monsieur Vernis (como se llamaba el paciente). En la autopsia, Velpeau encontró que su bazo pesaba 4,5 kg (el peso promedio es de 195 gramos) y que su sangre eran tan espesa que “parecía papilla”.

El médico francés no le dio nombre a ese diagnóstico, pero en 1856 su colega alemán Rudolf Virchow escribió por primera vez la palabra Leukämie (leucemia), que significa “sangre blanca”. Hoy sabemos que la leucemia es el cáncer de los glóbulos blancos. El mundo de la medicina la ha dividido en dos grandes categorías: leucemia linfoide y leucemia mieloide. También la suelen diferenciar cuando es aguda, que significa que la producción de células anormales inmaduras es rápida y agresiva, o cuando es crónica, caso en el que se producen más lentamente y las células son maduras.

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Todas las células, explica Adriana Linares, oncohematóloga y directora científica del HOMI, “deben nacer, vivir y la mayoría de ellas, en especial las sanguíneas, deben morir”. Los humanos tenemos un conteo definido de glóbulos blancos, rojos, plaquetas, cientos y miles que nacen, viven… pero ¿y si no mueren?

“Algunas pierden el control de esa mortalidad y empiezan a reproducirse indefinidamente y con mecanismos anormales”, explica Suárez. Es lo que se conoce como cáncer de la sangre. Invaden entonces todo el cuerpo, desplazando a las células sanas, que dejan de cumplir funciones como el transporte de oxígeno.

En los niños, la leucemia mieloide aguda no es la más frecuente. “En Colombia puede representar del 15 % al 20 % de todas las leucemias agudas diagnosticadas de los niños; el resto es de tipo linfoide”, estima Linares. Además de ser poco frecuente, una particularidad de la leucemia mieloide aguda es que no se trata siempre de una sola enfermedad, sino que contiene en sí misma muchos tipos y subtipos.

“De ahí la importancia de este estudio genético en Colombia: permite que después del nombre grande (leucemia mieloide aguda) se pueda reconocer un segundo apellido. Ahí puede estar la respuesta de por qué no todas las personas con leucemia mieloide aguda con diferenciación genética se curan con el tratamiento estándar”, dice Linares, coautora del estudio. Conocer la caracterización genómica de la leucemia permitirá la expansión de la “medicina personalizada”.

Una medicina para cada persona

El diagnóstico de leucemia fue por muchas décadas una sentencia de muerte. El doctor Carlos Ortiz-Hidalgo, profesor del Departamento de Biología Celular y Tisular de la Universidad Panamericana de México, escribió en un artículo de Patología Revista Latinoamericana que “en 1940, virtualmente todos los niños con cáncer, y en especial aquellos con leucemia, sobrevivían cuanto más unos meses después del diagnóstico”. Todo comenzó a cambiar a partir de la Primera y la Segunda Guerra Mundial, cuando se usaron por primera vez armas químicas como el gas mostaza (mostaza de azufre).

En los sobrevivientes, se observó que algunas células perdían su capacidad de división: había una gran disminución de los glóbulos sanguíneos. Fue el inicio de la investigación sobre la quimioterapia. Hoy esa terapia sigue siendo el tratamiento estándar de la leucemia y otros tipos de cáncer.

“Hoy el tratamiento, según la clasificación de riesgo de la leucemia (si es baja o alta) y el tipo, incluye quimioterapia y trasplante de médula ósea”, explica la doctora Linares. Son tratamientos que duran alrededor de seis meses y consisten en una primera etapa llamada de inducción, que usualmente son dos ciclos de quimioterapia, y una parte final (consolidación), que varía entre uno y tres ciclos de quimioterapia. Gran parte de pacientes reciben un trasplante en esta última etapa.

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Eso generalmente funciona en las leucemias sin diferenciación genética, pero es distinto en las que tienen alteraciones (como las que encontraron en el estudio en Colombia). Según Linares, en esas condiciones se necesitan tratamientos que apunten con precisión al tiro al blanco. “¿Eso qué quiere decir? Que a diferencia de lo que ocurría antes, cuando tener un cáncer implicaba el mismo tratamiento para todos, ahora se busca identificar cuáles son las alteraciones genéticas de los pacientes, y con base en ese perfil genético-molecular del cáncer dirigir una terapia”, explica Yunis.

Si una secuenciación genética logra detectar particularidades que ayuden a los médicos a predecir posibles efectos tóxicos de los medicamentos en los pacientes, una decisión a considerar podría ser no usar esas drogas, o usarlas en diferentes dosis. Podría ser el caso, por ejemplo, de los pacientes con la mutación NRAS (una probabilidad casi 17 veces más de morir durante la quimioterapia), condición en los que un camino a considerar podría ser no optar por la quimio y pasar al trasplante de médula ósea directamente.

Por otro lado, el conocimiento de las alteraciones genéticas podría conducir al inicio de ensayos clínicos, en los que se prueben en niños medicamentos que ya existen en el mercado para los adultos. Algunos ya han sido aprobados por la FDA en EE. UU. para mutaciones como la FLT3. Allí, de hecho, ya están considerando administrárselos a los menores. No se trata, sin embargo, de un proceso fácil. Esta investigación colombiana costó alrededor de $800 millones de pesos (financiada, en parte, con una beca del Ministerio de Ciencia).

Los equipos que se necesitaron para hacerla tampoco son baratos. Como la U. Nacional no contaba con ellos, los análisis tuvieron que hacerlos en la institución Servicios Médicos Yunis Turbay, una alianza HOMI-Universidad Nacional de Colombia y Servicios Médicos Yunis Turbay y Cia. El siguiente paso para el equipo es empezar una investigación de pruebas rápidas que permitan conocer ese diagnóstico.

Antes de que se llegue eso, la investigación de Yunis y el equipo ya ha significado algunos cambios. Desde el año pasado el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS) está avanzando en un proceso de actualización de la guía de práctica clínica de la leucemia considerando estos hallazgos. El proceso se encuentra ya en su fase final y establece la necesidad de caracterizar el perfil genético de los pacientes para favorecer las posibilidades de curación y supervivencia.

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“No hay medicamentos para la gran mayoría de las alteraciones moleculares, es cierto. Pero si nosotros empezamos a tratar de identificar cuál es el trasfondo molecular de las enfermedades, cuando empiecen a aparecer los medicamentos o los ensayos clínicos, vamos a poder saber si nuestros pacientes se beneficiarán”, explica Linares y agrega: “No necesariamente el perfil genético y de mutaciones de los pacientes de los países en desarrollo va a ser igual al de países en vías de desarrollo o a los hispanos”.

El perfil genético latino

Las alteraciones genéticas y las características clínicas de la leucemia amiloide aguda pediátrica ya han sido estudiadas, la mayoría de las veces en población europea y norteamericana (que incluye a los hispanos que viven en Estados Unidos). Pero poco se ha hecho por saber si la ascendencia genética latina puede estar asociada a genes con un impacto en lo que se refiere a la enfermedad. Además de los perfiles genéticos y farmacogenéticos, los científicos también tomaron muestras a los 51 pacientes para producir una ancestría (distribución biogeográfica de la variación genética de las poblaciones humanas y su historia).

“Nuestras alteraciones moleculares no guardan la misma proporción que las alteraciones moleculares de los estudios norteamericanos y europeos”, dice Linares. Por ejemplo, mientras en la literatura europea y norteamericana la alteración FLT3 fue más frecuente en niños con leucemia mieloide aguda, en el estudio colombiano se encontró también, pero menos que la alteración NRAS. “Las diferencias no son grandes, los números son pequeños, pero fue diferente, existe”, agrega la doctora del HOMI. Esas diferencias podrían explicar, en parte, que en Estados Unidos se reporte que los pacientes de leucemia con origen hispano tienen pronósticos un poco más reservados que los caucásicos. Pero aquí hay varias cosas a considerar.

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En primer lugar, lo que en EE. UU. llaman hispano puede que no esté tan apegado a la realidad. “El componente de ancestría genética es diferente en el mexicano, en el colombiano, en el boliviano… no se puede meter todo es un costal”; explica Yunis. Pero, además, el contexto importa. Los niños hispanos en Estados Unidos pueden tener diferencias de acceso a la salud que afecte el diagnostico oportunidad y el inicio del tratamiento. Ese espacio de tiempo es clave para un pronóstico.

En el caso colombiano, los pacientes con leucemia se enfrentan a algunas esas dificultades. Una de las principales, dice Yolima Méndez, presidenta de la Fundación Colombiana de Leucemia y Linfoma, es que, al acercarse a los servicios de salud, no detecten la enfermedad en el “primer nivel de atención”. “Hay mamás que deben consultar una, dos y hasta tres veces para recibir un diagnóstico cierto”, añade. En una presentación de mediados de 2022 del IETS en la que se socializó la actualización de la guía de práctica clínica sobre esta enfermedad, el organismo señala que la mediana en el tiempo de diagnóstico es de 6 días.

“Hay países en donde ese diagnóstico está alrededor de dos o tres semanas. Lo importante, además, es que una vez sea detectada la enfermedad, el tiempo de inicio de tratamiento sea rápido. En el país está en dos o tres días, máximo”, agrega el doctor Suárez, del Instituto Nacional de Cancerología. Todos concuerdan en que esa detección e inicio del tratamiento en Colombia ha mejorado, pero también insisten en que podría mejorar mucho más. Para lograrlo, la genética podría ser la gran aliada de los niños y niñas colombianas.