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En la madrugada del miércoles 15 de junio de 2022, el neurólogo colombiano Francisco Lopera actualizó, una vez más, la página web. A las 12:01 leyó en la pantalla los resultados de la investigación sobre alzhéimer a la que ha dedicado los últimos diez años de su vida. La primera línea decía: “Crenezumab no ralentizó ni previno el deterioro cognitivo en personas con una mutación genética específica que causa la enfermedad de alzhéimer”. Se echó para atrás en su silla y lo que sintió lo resume hoy con una expresión: “¡Qué guarapazo!”.
Crenezumab es un medicamento diseñado para retrasar o prevenir el alzhéimer en quienes aún no presentan síntomas clínicos. Los científicos están seguros de que el deterioro cognitivo del cerebro comienza con la acumulación, mucho antes de la aparición de los síntomas, de dos proteínas que se vuelven tóxicas para el cerebro: beta-amiloide y tau. Por qué aparecen y cuándo lo hacen es algo que no se sabe por completo, lo que limitó durante décadas el estudio de la enfermedad a su estado más avanzado. La única manera de probar Crenezumab era hacerlo en personas que, aún sin la aparición de síntomas, estuvieran destinadas a padecer alzhéimer.
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Hace cuarenta años, Francisco Lopera encontró y describió en Antioquia a una “familia” de alrededor de seis mil parientes que durante varias generaciones se han transmitido la mutación PSEN1 E280A o mutación “paisa”. Se trata de un gen que hace del alzhéimer una certeza tan segura como marcar días en un calendario: a los 28 años comienza en sus cerebros la acumulación de la proteína beta-amiloide; a los 38 años aparece su compañera: la tau. Síntomas como la amnesia inician a los 44 años; la demencia llega cinco años después y la muerte los espera a casi todos a los sesenta años. En el 2009, 252 personas con ese destino trazado se inscribieron al ensayo clínico que probó Crenezumab y lideró Lopera desde la Universidad de Antioquia.
Durante más de ocho años un grupo de ellos recibió el medicamento, mientras otro recibió placebo. Todos se sometieron a pruebas de funciones cognitivas, evaluación de memoria, exámenes médicos, neurológicos, resonancias magnéticas, tomas de sangre y de líquido cefalorraquídeo. Los que recibieron el medicamento lo hicieron primero en dosis de 300 mg cada dos semanas. En 2015 cambió a 720 mg y en 2019 se aumentó la dosis a 60 mg/kg cada cuatro semanas. Crenezumab prometía limpiar sus cerebros de la proteína beta-amiloide, retrasando o incluso previniendo el deterioro cognitivo. Y aunque entre ambos grupos se observaron diferencias a favor de Crenezumab, estas no fueron significativas.
“Ellos sabían que era posible que el resultado fuera negativo”. Francisco Lopera trabaja a pocos metros de la Facultad de Medicina de la Universidad de Antioquia. Habla pausado, intuyendo y adelantándose un poco a cada pregunta. “Había mucha esperanza. Más de 800 estudios sobre alzhéimer se han realizado en los últimos años y todos han sido negativos. A diferencia de la mayoría de ellos, nosotros usamos el medicamento en etapas asintomáticas. Somos una excepción y por eso teníamos la esperanza de que íbamos a tener un resultado diferente, positivo. Habría sido una noticia de un impacto impresionante. Nos estábamos jugando algo grande”.
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En la mañana del 15 de junio, cuando el público podía acceder ya a los resultados preliminares de la investigación, las acciones de Genentech, la biotecnológica que financió el estudio junto al Instituto Banner y el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento de EE. UU., cayeron en la bolsa de Nueva York.. El diario The New York Times abrió su sección de salud con los datos y el calificativo “decepcionante” en el titular. “Pero esto es ciencia”, responde con una sonrisa el colombiano, “en esto la mayoría de las veces se fracasa. Hay que saber 99 veces cómo no hacer algo, para poder saber cómo hay que hacerlo en la número 100”.
Luego su sonrisa se esfuma. Guarda silencio un par de minutos mientras carraspea. Cuando vuelve a hablar, su voz se quiebra: “Hubiéramos querido decirles que funcionó. Nosotros estamos preparados para el fracaso, somos científicos, pero ellos no. Ellos llevan esperando cuarenta años”. Ellos, los pacientes, recibieron, horas después de la publicación de los resultados, un boletín en sus correos con la información y la disposición del equipo a responder cualquier pregunta antes de la reunión presencial que se hará en agosto. Durante los más de ocho años que ha durado el ensayo, el 94 % de las 252 personas que se inscribieron en 2009 se ha mantenido firme, esperando que lo que pueda funcionar para evitar su destino genético, finalmente funcione.
La mayoría conoce a Francisco Lopera desde décadas atrás y la relación paciente-médico ya no define con suficiente fidelidad su historia. “Son familia. Siempre les hemos dicho que nunca podrán encontrar solos la cura para alzhéimer y nosotros tampoco. Pero juntos podemos. Ellos lo entendieron”. De vez en cuando llegan personas a las oficinas de Lopera con la intención, dicen, de volverse conejillos de india. “Y yo no necesito conejillos de india, personas que se ofrecen, que se prestan, porque ninguna persona se puede prestar. Tienen que entender que son actores fundamentales en la solución, porque solo si lo entienden así van a ser responsables con el estudio”. A pesar de los primeros resultados negativos, todos los portadores de la mutación paisa siguen recibiendo Crenezumab en su dosis más alta. Hay preguntas aún sin respuestas.
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Crenezumab no tiene eficacia clínica pero todavía se desconoce si tiene eficacia biológica o no. La primera es el santo grial de los investigadores, pues implica que un medicamento es funcional según los objetivos para el que fue diseñado. La eficacia biológica, en cambio, describe un camino a medias. En el caso de Crenezumab, eso podría significar, por ejemplo que el medicamento limpió la proteína beta-amiloide del cerebro, pero que eso no se tradujo en una prevención o mejoría del deterioro cognitivo. En ese caso, dice Lopera, habría esperanza de que lo que faltó fue más tiempo de exposición a dosis altas. Pero esa certeza, si el medicamento tuvo eficacia biológica, se conocerá el próximo 2 de agosto en el Congreso Internacional de la Alzheimer’s Association en San Diego, Estados Unidos.
En caso de ser así, no sería el primero en tener eficacia biológica. El 7 de junio de 2021 la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) autorizó Aducanumab, el primer tratamiento para el alzhéimer aprobado en los últimos 18 años y que promete retrasar el deterioro cognitivo en personas con problemas leves de memoria. Biogen, su fabricante, señaló poco después que su precio sería de 56.000 dólares al año. La decisión de la agencia ha estado rodeada de una fuerte polémica.
El New York Times reveló que dos meses antes de la determinación, un consejo de 15 funcionarios de la FDA había concluido que no había suficiente evidencia de que el medicamento funcionara. El 10 de junio, a dos días del visto verde, tres científicos renunciaron al comité señalando en medios de comunicación que esa podría ser la peor decisión de aprobación que haya tomado la FDA en su historia.
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La agencia, que reconoció entonces que los ensayos clínicos del fármaco habían proporcionado pruebas incompletas para demostrar la eficacia y le exigió a Biogen realizar otro estudio, defendió de todas formas su decisión señalando que había aprobado el fármaco “para proporcionar un acceso más temprano a terapias potencialmente valiosas para pacientes con enfermedades graves donde existe una necesidad insatisfecha y donde existe una expectativa de beneficio clínico a pesar de cierta incertidumbre residual con respecto a ese beneficio”. A ese debate no se ha llegado con Crenezumab, cuyos resultados seguramente serán foco de revisión internacional cuando se presenten oficialmente y de manera integral durante el próximo mes.
Hasta entonces, y quizá durante algunas semanas después, Crenezumab seguirá siendo suministrada. “No vamos a continuar con el medicamento si no hay alguna evidencia científica que de esperanza. En caso de que se decida que no continuamos, les vamos a proponer otro. Ya tenemos opciones en consideración”, adelanta Lopera. Entre esas alternativas hay medicamentos que se concentran, al igual que Crenezumab, en limpiar la proteína beta-amiloide, pero también hay en marcha proyectos para estudiar cómo afectar la otra proteína, la tau. La ciencia explora cualquier camino que, como decía el colombiano, dé pistas sobre que hay que hacer, o que no hay que seguir haciendo para llegar al destino.
Imitar a la naturaleza
Aliria es una persona excepcional. Tiene la mutación “paisa” que le predestina el alzhéimer como solo lo hace con el 1% de los casos de esa enfermedad, pero los años pasaron y su cerebro no siguió el curso de sus parientes antioqueños. Tenía más de 50 años y pocos síntomas neurológicos. Alrededor de 2018 viajó a Boston (Estados Unidos) a realizarse escaneos que revelaron que su cerebro estaba repleto de la proteína amiloide, pero tenía poca basura tau. Su cerebro funcionaba muy bien, afirmaron entonces investigadores norteamericanos, incluso mucho mejor que en comparación con el promedio de personas de 40 o 50 años.
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Aliria tiene dos genes, uno que le produce la enfermedad y otro que, increíblemente, la protegió de ella, explica Lopera, uno de los autores del estudio publicado en la revista Nature en 2019 que describe el caso. “Lo de Aliria es un camino. Un experimento que hizo la naturaleza: es el único ser en el planeta que tiene estos dos genes”, dice el colombiano. Hace unas semanas a Lopera le preguntaron en un congreso europeo de alzhéimer cuál era la ruta para prevenir o curar las demencias, una empresa a la que el mundo ha dedicado millones y millones de dólares (solo el estudio antioqueño ha costado 150 millones de dólares) con resultados decepcionantes. Con esos antecedentes, no solo era una pregunta difícil sino tal vez la clave de la vida de millones de personas en el mundo.
“Respondí que hay que imitar a la naturaleza. Leer lo que pasó en Aliria, que ya lo leímos, aprender de lo que nos enseñó, que lo estamos aprendiendo, y finalmente, imitar lo que ese gen protector hizo en el cerebro de Aliria. Es posible que en el futuro cercano conozcamos de estudios que así lo intenten”. Lopera es optimista, tanto como se puede serlo en la ciencia: “No hay una cura pero hay un progreso mundial enorme. Yo creo que la solución no va a tardar demasiado, muy pronto van a existir medicamentos que modifican el curso de la enfermedad”. Mientras eso ocurre, científicos de todo el planeta se están concentrando en otra ruta, la de la prevención de los factores de riesgo que se han asociado a la demencia.
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“El último reporte de la Comisión Lancet sobre prevención de la demencia nos dice que si nosotros pudiéramos intervenir adecuadamente un grupo de factores de riesgo que están bien documentados, se podría evitar o retrasar la aparición de la demencia de alrededor del 30% al 40% de los casos. Lo que pasa es que son un grupo de factores de riesgo difíciles de controlar, unos más que otros, y que implican un trabajo mucho más temprano de lo imaginado”, señala José Manuel Santacruz, psiquiatra de la Universidad Javeriana. La Comisión Lancet es un panel de expertos que convoca la revista médica The Lancet para diversos temas. Desde 2017 han identificado como factores de riesgo de la demencia la presión arterial alta, los bajos niveles educativos, los problemas de audición, tabaquismo, obesidad, depresión, inactividad física o diabetes.
En 2020 también incluyó el consumo excesivo de alcohol, lesiones cerebrales traumáticas y contaminación del aire. “Probablemente sea un impacto que tiene que hablarse desde un enfoque de salud global e incluso desde la temprana infancia. Se vuelve un reto aún más grande: lograr un estilo de vida y un envejecimiento más saludable. Yo creo que este enfoque es lógico, pero en la práctica no es tan fácil de llevar a cabo. Tendremos que seguir apostando, también, a este modelo más reparador que son los medicamentos, porque esas necesidades van a seguir existiendo”, reconoce Santacruz. Prevenir o retrasar la demencia parece ser entonces la cura más factible a la que la humanidad hoy puede aspirar.
Los primeros síntomas del alzhéimer en Aliria, una falta de memoria leve, comenzaron a sus 70 años, un retraso de 30 años respecto a otros parientes con la mutación paisa. Eso implica que en su caso la demencia podría aparecer a los 90 años. En la práctica, dice Lopera, eso es una cura: “Aliria ya nos la regaló, solo hay que ponerla en práctica”.