Genoma humano: 20 años de la construcción del “mapa” de la vida
Hace 20 años se presentó el primer borrador del genoma humano. Fue el inicio de una transformación en las ciencias médicas que nos ha permitido tener vacunas para una pandemia en tiempo récord y diagnosticar enfermedades que antes no teníamos en el radar.
Sergio Silva Numa
A principios de 2020 mi mamá asistió a una cita con un genetista en el Instituto Roosevelt de Bogotá. Había llegado allí por la recomendación de un endocrinólogo que, tras analizar sus antecedentes, optó por remitirla. Mi abuela había muerto en la década del 90 debido a un cáncer medular de tiroides y quería descartar la posibilidad de que ella también pudiese padecerlo (al menos por motivos hereditarios). El médico genetista estuvo de acuerdo y en enero le tomaron una muestra de sangre. Al cabo de un par de meses le entregaron el resultado de un examen que busca mutaciones hereditarias en varios genes. No había ninguna razón para preocuparse.
Cuando mi abuela falleció, en 1993, pensar en realizarse un examen que le indicara a una persona si era o no susceptible de tener cáncer era solo una fantasía. Obtenerlo en cuestión de meses o semanas y a un precio asequible era un sueño aún más lejano. Pero muchas cosas empezaron a cambiar en esa década. Con el lanzamiento del Proyecto Genoma Humano en 1990, la ciencia comenzó a abrir la puerta de un mundo tan asombroso como desconocido. Así como en los años 60 la humanidad se había obsesionado en un viaje para alcanzar la Luna, en los 90 un consorcio de científicos se embarcó en otra intensa y costosa aventura: mapear todos los genes del Homo sapiens.
Si la llegada de Neil Armstrong a la Luna fue un hito que marcó la exploración espacial, lo que sucedió en 2001 transformó para siempre la genética y la forma de entendernos como especie: el 15 y 16 de febrero, hace exactamente veinte años, la humanidad conoció el primer borrador del genoma humano a través de dos publicaciones en las revistas Nature y Science. Desde entonces hemos asistido a una “revolución” un poco más silenciosa, que ha hecho posible lo que antes también parecía ciencia ficción: tener en tiempo récord vacunas con una nueva tecnología para aliviar la tragedia ocasionada por una pandemia.
Pero ese es solo un ejemplo entre una larga lista de motivos que ayudan a entender por qué en 2001 la investigación biomédica dio un gran salto que Bill Clinton, entonces presidente de Estados Unidos, celebró como un triunfo global antes de dejar la Casa Blanca: “Estamos aquí para celebrar la finalización del primer mapa de todo el genoma humano. Sin lugar a dudas, este es el mapa más importante, más maravilloso, que jamás haya creado la humanidad”.
El inicio de un rompecabezas
El sueño de entender y manipular la genética humana ha sido una fantasía que ha inquietado a muchas civilizaciones. Desde tiempos de Pitágoras y Aristóteles se han tejido teorías para entender cómo la información puede pasar de una generación a otra. Pero el misterio solo se empezó a resolver cuando, a mediados del siglo XIX, Gregor Mendel descubrió lo que hoy conocemos como gen. Entonces, era algo sumamente abstracto que intuía al ver las características de los guisantes que sembraba en un monasterio de padres agustinos en Moravia.
Tuvo que pasar casi otro siglo para que ese deseo de manipular la vida empezara a materializarse verdaderamente. Como escribió hace un par de años en estas páginas Pablo Ortiz Pineda, investigador colombiano, Ph. D. en Biología Molecular, eso sucedió cuando Rosalind Franklyn, Francis Crick, James Watson y Maurice Wilkins descubrieron, en 1952, la estructura en doble hélice del ADN. Encontraron, apuntaba, que el abecedario de la vida se reducía a solo cuatro letras: A (adenina), G (guanina), T (timina) y C (citosina). “Esas letras, que los genetistas llamamos nucléotidos, se combinan para formar genes y los genes conforman piezas más grandes que conocemos como cromosomas. Hackear el código de la vida era el primer paso para reescribirlo”.
Ambos hallazgos los recordaban 2.800 investigadores el 15 de febrero de 2001 en los primeros párrafos de un extenso artículo publicado en Nature. Aglutinados bajo el nombre de Consorcio Internacional de Secuenciación del Genoma Humano, hacían un breve recuento de los hitos en la historia de la genética. Lo que iban a presentar en su texto lo llamaban el inicio de la “cuarta fase”. Se trataba de la era de la genómica; es decir, el develamiento de genomas enteros de organismos.
“Es el genoma más grande que se ha secuenciado extensamente hasta ahora. Es el primer genoma de vertebrados en ser secuenciado extensamente”, añadían en el que era, hasta el momento, el artículo más extenso publicado en Nature.
Al día siguiente, fue publicado en Science, la otra revista más prestigiosa del mundo científico, un artículo titulado “The Sequence of the Human Genome”. El grupo lo encabezaba Craig Venter, líder de la compañía Celera Genomics. Los desacuerdos entre los jefes de ambos equipos les habían impedido publicar sus hallazgos de manera conjunta. Pero, según recordaban esta semana en Nature los profesores Alexander J. Gates, Deisy Morselli Gysi, Albert-László Barabási, todos de la Northeastern University (EE. UU.), y Manolis Kellis, del MIT, gracias a esos esfuerzos hoy es posible vislumbrar la dinámica que define la vida.
En otras palabras, el primer borrador del genoma humano marcó el comienzo de la construcción de un “mapa” donde están las “instrucciones” heredables para el desarrollo y la función del ser humano. Terminó por completarse en abril de 2003 y está formado por, probablemente, 20.500 genes. La cifra aún no se sabe con precisión, pero ese “mapa” fue el comienzo de un frenético desarrollo tecnológico, una mejor comprensión de nuestra salud y una nueva manera de hacer ciencia.
“El Proyecto Genoma Humano rompió el molde de los investigadores individuales que trabajaban de forma aislada para responder a un pequeño conjunto de preguntas científicas”, apuntaron en 2015 James D. Watson y Francis S. Collins, este último uno de sus primeros directores. Además, “cambió las normas sobre el intercambio de datos en la investigación biomédica”. Fueron publicados para que cualquiera accediera de manera gratuita.
Para utilizar la vieja metáfora que suelen usar los genetistas, para comprender lo que implica la secuenciación del genoma humano basta con imaginar que el genoma es un gran libro de muchas letras; tantas, escribía Siddhartha Mukherjee en El gen, una historia personal, que equivaldría a 66 veces el tamaño de la Enciclopedia Británica. Cada hoja es un gen que produce una proteína con una tarea específica (como controlar el color de los ojos)
Pero una cosa es tener en casa una biblioteca con 66 enciclopedias británicas y otra muy distinta es leerla y comprenderla. Eso es lo que han intentado los científicos estas dos décadas.
Un mundo con más certezas
El genetista Ignacio Zarante recuerda que los días previos a las publicaciones de Nature y Science, en febrero de 2001, el mundo científico no ahorraba en expectativas. Los medios, claro, mucho menos y profetizaban la pronta llegada de la cura del cáncer. La secuenciación del genoma, vaticinaban, también sería el punto de partida para desarrollar nuevas vacunas y resolvería las complicaciones de los trasplantes de órganos.
Hoy Zarante es presidente de la Asociación Colombiana de Médicos Genetistas y profesor del Instituto de Genética Humana de la Universidad Javeriana. Al dar un vistazo al pasado, cuenta que, contrario a las promesas que hubo a principios de siglo, el progreso ha sido paulatino. Así como ha habido unos puntos valiosos por destacar, dice, hay deudas pendientes.
En su opinión, uno de los grandes cambios que hubo tras la secuenciación del genoma humano ha sido la capacidad de diagnóstico que hoy tienen los médicos. Con solo hacer un examen pueden advertir a un paciente si tiene o no susceptibilidad genética a ciertas enfermedades. El cáncer es el ejemplo más claro, pero también sucede con otras patologías como la hipertensión. ¿Para qué es útil esto? “Porque se pueden manejar con mayor efectividad factores externos. Si tiene predisposición a tener un infarto, se pueden hacer recomendaciones precisas sobre la alimentación”, responde. Algo similar sucede con la diabetes.
Pero si secuenciar una parte del genoma para explorar predisposiciones o mutaciones ha sido útil para hacer esas recomendaciones, unas de las grandes beneficiarias han sido las llamadas enfermedades raras o huérfanas. A medida que hubo más desarrollo tecnológico y se abarataron los costos de hacer una secuenciación, los investigadores identificaron con más facilidad las variantes culpables de ciertos males.
Como lo recordaba esta semana en Nature Fowzan S. Alkuraya, del Centro de Medicina Genómica del King Faisal Specialist Hospital and Research Center (Arabia Saudita), eso permitió que el número de enfermedades mendelianas originadas por una mutación haya pasado de 1.257 a 4.377. “Ha sido la puerta a una verdadera personalización en la gestión de estas enfermedades”, anotaba. Además, al descubrir una asociación entre un gen y una enfermedad, se abría un nuevo camino a la prevención.
El ejemplo más claro era su país. “Cuando se publicó el borrador inicial del genoma humano, Arabia Saudita tenía las tasas documentadas más altas de enfermedades recesivas en el mundo. Veinte años después, casi todas las principales enfermedades recesivas del país se han caracterizado a escala genética”, escribió.
Aunque esa capacidad de diagnóstico ha sido sorprendente, el desarrollo de tratamientos quedó un poco rezagado la primera década. “Era otra de las promesas después de 2001, pero no se cumplió como esperábamos. Pero en los últimos 5 años empezamos a vivir un boom de terapias génicas”, asegura Zarante. Aunque la lista de enfermedades que aún no pueden ser tratadas con medicinas eficaces y seguras es muy extensa, en los últimos años ha habido una buena cantidad de ejemplos sorprendentes.
Uno fue sintetizado en la revista The New England Journal of Medicine en 2019. Más de 40 autores firmaron un artículo en el que resumieron la investigación detrás del primer medicamento desarrollado, únicamente, para una paciente. “Milasen”, lo llamaron, en conmemoración de Mila Makovec, la niña que lo recibió en Longmont, Colorado (EE. UU.). Con 8 años, había sido diagnosticada con el síndrome de Batten, una enfermedad rara que afecta el sistema nervioso central y genera deficiencias cognitivas, convulsiones severas y ceguera.
Lo que había hecho el grupo de investigadores era fabricar una pieza de ARN personalizada para bloquear un fragmento de ADN extraño que impedía la fabricación de una importante proteína. El costo de la investigación nunca se reveló, pero la fundación que lideraba la madre recaudó US$ 3 millones. El equipo de científicos, sin embargo, había sido franco en que no representaba una cura y estaban a la espera de que la atrofia cerebral se detuviera. La baraja de preguntas que abría ese caso era amplia: Si no es un medicamento curativo, ¿vale la pena concentrar una gran inversión en un solo paciente? Si no se estudian estos nuevos caminos de la ciencia, ¿cómo saber si son eficaces y seguros? ¿Representa un verdadero alivio para pacientes y familiares?
En la otra cara de la moneda hemos estado en medio de una revolución farmacológica. Antes de la década de 1980, hallar una medicina y saber con certeza la dosis necesaria obedecía más a un acto de ensayo y error. Pero gracias al Proyecto Genoma Humano los laboratorios tienen mucha más certeza sobre qué proteína deben actuar. La muestra de ello son las vacunas contra el COVID-19. Sin embargo, explicaban en Nature los científicos Gates, Morselli, Kellis y Barabási, el 90 % de las 20.000 proteínas aún no ha sido explorado para desarrollar fármacos. La investigación, reclamaban, también se ha centrado en unos pocos genes. El gráfico final lo explica mejor.
En una charla TED Talk de hace unos años, Francis Collins, exdirector del Proyecto Genoma Humano, resumió lo que sucedía con otra metáfora. Imaginen, decía, que estamos parados en una orilla donde están los conocimientos de las enfermedades, pero al otro lado del río está el mecanismo para poder aplicarlos y desarrollar medicinas. Entre ambas orillas hay lluvia, relámpagos y tiburones. Cruzar no es fácil. Para lograrlo hay que construir un puente. Hacerlo no solo depende de los científicos, sino de la participación de muchos sectores y de recursos. Ahora tenemos la oportunidad de transformar la biología del siglo XXI si entre todos construimos ese puente, replicaba. “La recompensa será enorme en términos de salud y crecimiento económico”.
A principios de 2020 mi mamá asistió a una cita con un genetista en el Instituto Roosevelt de Bogotá. Había llegado allí por la recomendación de un endocrinólogo que, tras analizar sus antecedentes, optó por remitirla. Mi abuela había muerto en la década del 90 debido a un cáncer medular de tiroides y quería descartar la posibilidad de que ella también pudiese padecerlo (al menos por motivos hereditarios). El médico genetista estuvo de acuerdo y en enero le tomaron una muestra de sangre. Al cabo de un par de meses le entregaron el resultado de un examen que busca mutaciones hereditarias en varios genes. No había ninguna razón para preocuparse.
Cuando mi abuela falleció, en 1993, pensar en realizarse un examen que le indicara a una persona si era o no susceptible de tener cáncer era solo una fantasía. Obtenerlo en cuestión de meses o semanas y a un precio asequible era un sueño aún más lejano. Pero muchas cosas empezaron a cambiar en esa década. Con el lanzamiento del Proyecto Genoma Humano en 1990, la ciencia comenzó a abrir la puerta de un mundo tan asombroso como desconocido. Así como en los años 60 la humanidad se había obsesionado en un viaje para alcanzar la Luna, en los 90 un consorcio de científicos se embarcó en otra intensa y costosa aventura: mapear todos los genes del Homo sapiens.
Si la llegada de Neil Armstrong a la Luna fue un hito que marcó la exploración espacial, lo que sucedió en 2001 transformó para siempre la genética y la forma de entendernos como especie: el 15 y 16 de febrero, hace exactamente veinte años, la humanidad conoció el primer borrador del genoma humano a través de dos publicaciones en las revistas Nature y Science. Desde entonces hemos asistido a una “revolución” un poco más silenciosa, que ha hecho posible lo que antes también parecía ciencia ficción: tener en tiempo récord vacunas con una nueva tecnología para aliviar la tragedia ocasionada por una pandemia.
Pero ese es solo un ejemplo entre una larga lista de motivos que ayudan a entender por qué en 2001 la investigación biomédica dio un gran salto que Bill Clinton, entonces presidente de Estados Unidos, celebró como un triunfo global antes de dejar la Casa Blanca: “Estamos aquí para celebrar la finalización del primer mapa de todo el genoma humano. Sin lugar a dudas, este es el mapa más importante, más maravilloso, que jamás haya creado la humanidad”.
El inicio de un rompecabezas
El sueño de entender y manipular la genética humana ha sido una fantasía que ha inquietado a muchas civilizaciones. Desde tiempos de Pitágoras y Aristóteles se han tejido teorías para entender cómo la información puede pasar de una generación a otra. Pero el misterio solo se empezó a resolver cuando, a mediados del siglo XIX, Gregor Mendel descubrió lo que hoy conocemos como gen. Entonces, era algo sumamente abstracto que intuía al ver las características de los guisantes que sembraba en un monasterio de padres agustinos en Moravia.
Tuvo que pasar casi otro siglo para que ese deseo de manipular la vida empezara a materializarse verdaderamente. Como escribió hace un par de años en estas páginas Pablo Ortiz Pineda, investigador colombiano, Ph. D. en Biología Molecular, eso sucedió cuando Rosalind Franklyn, Francis Crick, James Watson y Maurice Wilkins descubrieron, en 1952, la estructura en doble hélice del ADN. Encontraron, apuntaba, que el abecedario de la vida se reducía a solo cuatro letras: A (adenina), G (guanina), T (timina) y C (citosina). “Esas letras, que los genetistas llamamos nucléotidos, se combinan para formar genes y los genes conforman piezas más grandes que conocemos como cromosomas. Hackear el código de la vida era el primer paso para reescribirlo”.
Ambos hallazgos los recordaban 2.800 investigadores el 15 de febrero de 2001 en los primeros párrafos de un extenso artículo publicado en Nature. Aglutinados bajo el nombre de Consorcio Internacional de Secuenciación del Genoma Humano, hacían un breve recuento de los hitos en la historia de la genética. Lo que iban a presentar en su texto lo llamaban el inicio de la “cuarta fase”. Se trataba de la era de la genómica; es decir, el develamiento de genomas enteros de organismos.
“Es el genoma más grande que se ha secuenciado extensamente hasta ahora. Es el primer genoma de vertebrados en ser secuenciado extensamente”, añadían en el que era, hasta el momento, el artículo más extenso publicado en Nature.
Al día siguiente, fue publicado en Science, la otra revista más prestigiosa del mundo científico, un artículo titulado “The Sequence of the Human Genome”. El grupo lo encabezaba Craig Venter, líder de la compañía Celera Genomics. Los desacuerdos entre los jefes de ambos equipos les habían impedido publicar sus hallazgos de manera conjunta. Pero, según recordaban esta semana en Nature los profesores Alexander J. Gates, Deisy Morselli Gysi, Albert-László Barabási, todos de la Northeastern University (EE. UU.), y Manolis Kellis, del MIT, gracias a esos esfuerzos hoy es posible vislumbrar la dinámica que define la vida.
En otras palabras, el primer borrador del genoma humano marcó el comienzo de la construcción de un “mapa” donde están las “instrucciones” heredables para el desarrollo y la función del ser humano. Terminó por completarse en abril de 2003 y está formado por, probablemente, 20.500 genes. La cifra aún no se sabe con precisión, pero ese “mapa” fue el comienzo de un frenético desarrollo tecnológico, una mejor comprensión de nuestra salud y una nueva manera de hacer ciencia.
“El Proyecto Genoma Humano rompió el molde de los investigadores individuales que trabajaban de forma aislada para responder a un pequeño conjunto de preguntas científicas”, apuntaron en 2015 James D. Watson y Francis S. Collins, este último uno de sus primeros directores. Además, “cambió las normas sobre el intercambio de datos en la investigación biomédica”. Fueron publicados para que cualquiera accediera de manera gratuita.
Para utilizar la vieja metáfora que suelen usar los genetistas, para comprender lo que implica la secuenciación del genoma humano basta con imaginar que el genoma es un gran libro de muchas letras; tantas, escribía Siddhartha Mukherjee en El gen, una historia personal, que equivaldría a 66 veces el tamaño de la Enciclopedia Británica. Cada hoja es un gen que produce una proteína con una tarea específica (como controlar el color de los ojos)
Pero una cosa es tener en casa una biblioteca con 66 enciclopedias británicas y otra muy distinta es leerla y comprenderla. Eso es lo que han intentado los científicos estas dos décadas.
Un mundo con más certezas
El genetista Ignacio Zarante recuerda que los días previos a las publicaciones de Nature y Science, en febrero de 2001, el mundo científico no ahorraba en expectativas. Los medios, claro, mucho menos y profetizaban la pronta llegada de la cura del cáncer. La secuenciación del genoma, vaticinaban, también sería el punto de partida para desarrollar nuevas vacunas y resolvería las complicaciones de los trasplantes de órganos.
Hoy Zarante es presidente de la Asociación Colombiana de Médicos Genetistas y profesor del Instituto de Genética Humana de la Universidad Javeriana. Al dar un vistazo al pasado, cuenta que, contrario a las promesas que hubo a principios de siglo, el progreso ha sido paulatino. Así como ha habido unos puntos valiosos por destacar, dice, hay deudas pendientes.
En su opinión, uno de los grandes cambios que hubo tras la secuenciación del genoma humano ha sido la capacidad de diagnóstico que hoy tienen los médicos. Con solo hacer un examen pueden advertir a un paciente si tiene o no susceptibilidad genética a ciertas enfermedades. El cáncer es el ejemplo más claro, pero también sucede con otras patologías como la hipertensión. ¿Para qué es útil esto? “Porque se pueden manejar con mayor efectividad factores externos. Si tiene predisposición a tener un infarto, se pueden hacer recomendaciones precisas sobre la alimentación”, responde. Algo similar sucede con la diabetes.
Pero si secuenciar una parte del genoma para explorar predisposiciones o mutaciones ha sido útil para hacer esas recomendaciones, unas de las grandes beneficiarias han sido las llamadas enfermedades raras o huérfanas. A medida que hubo más desarrollo tecnológico y se abarataron los costos de hacer una secuenciación, los investigadores identificaron con más facilidad las variantes culpables de ciertos males.
Como lo recordaba esta semana en Nature Fowzan S. Alkuraya, del Centro de Medicina Genómica del King Faisal Specialist Hospital and Research Center (Arabia Saudita), eso permitió que el número de enfermedades mendelianas originadas por una mutación haya pasado de 1.257 a 4.377. “Ha sido la puerta a una verdadera personalización en la gestión de estas enfermedades”, anotaba. Además, al descubrir una asociación entre un gen y una enfermedad, se abría un nuevo camino a la prevención.
El ejemplo más claro era su país. “Cuando se publicó el borrador inicial del genoma humano, Arabia Saudita tenía las tasas documentadas más altas de enfermedades recesivas en el mundo. Veinte años después, casi todas las principales enfermedades recesivas del país se han caracterizado a escala genética”, escribió.
Aunque esa capacidad de diagnóstico ha sido sorprendente, el desarrollo de tratamientos quedó un poco rezagado la primera década. “Era otra de las promesas después de 2001, pero no se cumplió como esperábamos. Pero en los últimos 5 años empezamos a vivir un boom de terapias génicas”, asegura Zarante. Aunque la lista de enfermedades que aún no pueden ser tratadas con medicinas eficaces y seguras es muy extensa, en los últimos años ha habido una buena cantidad de ejemplos sorprendentes.
Uno fue sintetizado en la revista The New England Journal of Medicine en 2019. Más de 40 autores firmaron un artículo en el que resumieron la investigación detrás del primer medicamento desarrollado, únicamente, para una paciente. “Milasen”, lo llamaron, en conmemoración de Mila Makovec, la niña que lo recibió en Longmont, Colorado (EE. UU.). Con 8 años, había sido diagnosticada con el síndrome de Batten, una enfermedad rara que afecta el sistema nervioso central y genera deficiencias cognitivas, convulsiones severas y ceguera.
Lo que había hecho el grupo de investigadores era fabricar una pieza de ARN personalizada para bloquear un fragmento de ADN extraño que impedía la fabricación de una importante proteína. El costo de la investigación nunca se reveló, pero la fundación que lideraba la madre recaudó US$ 3 millones. El equipo de científicos, sin embargo, había sido franco en que no representaba una cura y estaban a la espera de que la atrofia cerebral se detuviera. La baraja de preguntas que abría ese caso era amplia: Si no es un medicamento curativo, ¿vale la pena concentrar una gran inversión en un solo paciente? Si no se estudian estos nuevos caminos de la ciencia, ¿cómo saber si son eficaces y seguros? ¿Representa un verdadero alivio para pacientes y familiares?
En la otra cara de la moneda hemos estado en medio de una revolución farmacológica. Antes de la década de 1980, hallar una medicina y saber con certeza la dosis necesaria obedecía más a un acto de ensayo y error. Pero gracias al Proyecto Genoma Humano los laboratorios tienen mucha más certeza sobre qué proteína deben actuar. La muestra de ello son las vacunas contra el COVID-19. Sin embargo, explicaban en Nature los científicos Gates, Morselli, Kellis y Barabási, el 90 % de las 20.000 proteínas aún no ha sido explorado para desarrollar fármacos. La investigación, reclamaban, también se ha centrado en unos pocos genes. El gráfico final lo explica mejor.
En una charla TED Talk de hace unos años, Francis Collins, exdirector del Proyecto Genoma Humano, resumió lo que sucedía con otra metáfora. Imaginen, decía, que estamos parados en una orilla donde están los conocimientos de las enfermedades, pero al otro lado del río está el mecanismo para poder aplicarlos y desarrollar medicinas. Entre ambas orillas hay lluvia, relámpagos y tiburones. Cruzar no es fácil. Para lograrlo hay que construir un puente. Hacerlo no solo depende de los científicos, sino de la participación de muchos sectores y de recursos. Ahora tenemos la oportunidad de transformar la biología del siglo XXI si entre todos construimos ese puente, replicaba. “La recompensa será enorme en términos de salud y crecimiento económico”.