La maldición de Antioquia contra el misterio del alzhéimer

De existir Macondo, el pueblo ficticio de Cien años de Soledad, estaría al noroeste de Colombia. La pista que lo sitúa allí es lo que García Márquez describió como “la peste del insomnio” o “la enfermedad del olvido”: una ‘maldición’ que se extendió sin freno entre sus habitantes, y que el colombiano ganador del Nobel resumía así:

La india les explicó que lo más terrible de la enfermedad del insomnio no era la imposibilidad de dormir, pues el cuerpo no sentía cansancio alguno, sino su inexorable evolución hacia una manifestación más crítica: el olvido. Quería decir que, cuando el enfermo se acostumbra a sus estado de vigilia, empezaban a borrarse de su memoria los recuerdos de la infancia, luego el nombre y la noción de las cosas, y por último la identidad de las personas y aun la conciencia del propio ser, hasta hundirse en una especie de idiotez sin pasado.

Macondo sería en realidad una serie de pueblos en la región de Antioquia, unos pueblos ‘malditos’ que, paradójicamente, suponen una de las principales esperanzas para comprender y tratar el alzhéimer. Allí viven hasta cinco mil descendientes de 25 familias portadoras de la llamada mutación paisa, prácticamente exclusiva en ellas; una mutación que provoca indefectiblemente la enfermedad y que lo hace con fuerza y rapidez, generalmente antes de los 50 años. Ellos son la clave de uno de los estudios que prometen desenmascarar los secretos que todavía esconde el alzhéimer y que hacen fracasar los tratamientos.

El alzhéimer, un mal todavía misterioso

Aunque fue descrita hace más de cien años, todavía no existe un tratamiento efectivo para la enfermedad de Alzheimer, en gran parte porque no se conoce exactamente cómo se produce.

Además de los olvidos y la pérdida de memoria, dos lesiones caracterizan el cerebro de los enfermos: las placas de amiloide y los ovillos neurofibrilares, depósitos anormales de proteínas que aparecen siempre con la enfermedad. Las primeras, las placas de amiloide, se hicieron populares entre los investigadores. No les faltaban razones.

Una razón: aunque solo el 1% de los enfermos de alzhéimer se consideran genéticos, como los de la paisa, las mutaciones que se han encontrado en ellos siempre tienen que ver con tres genes relacionados con la proteína amiloide. Favorecen que se produzca de forma anormal y tienda a depositarse.

Otra: en todos los enfermos de alzhéimer se encuentran placas de amiloide, incluso años antes de la enfermedad. Aún más: cuando a los ratones se les provocan placas como las de los enfermos, reproducen muchos de sus síntomas.

Y una última: el amiloide anormal es capaz de cambiar la conformación del que encuentra a su alrededor, provocando lesiones que se van extendiendo por el cerebro. Al menos en el de los ratones. Todos los datos apuntaban, pues, a que el alzhéimer era una enfermedad por amiloide. Si lográsemos barrerlo del cerebro, acabaríamos directamente con el mal.

Pero no. Todos los fármacos que se probaron en enfermos, a pesar de barrer placas, fracasaban. No mejoraban ninguno de los síntomas. Aunque se antojaba ilógico, algunos científicos empezaron a pensar que el amiloide solo era un mero acompañante de la enfermedad. No todos, claro. Parte de la hipótesis amiloide ha vuelto a cobrar fuerza y muchas de las esperanzas están puestas justamente en esa región colombiana, en un ensayo clínico dirigido por el neurólogo Francisco Lopera, del Grupo de Neurociencias de la Universidad de Antioquia. Volvemos allí.

Nosotros nunca esperamos que los tratamientos que se hicieron funcionaran”, asegura Lopera. “Los antiamiloideos se usaron cuando ya se había llegado a la etapa de demencia y de esa forma están condenados al fracaso, porque los daños que provoca el amiloide vienen de muchos años antes. Lo que hay que hacer es limpiarlo antes de que se produzca el deterioro”. De alguna manera las placas desencadenarían una cascada de daños y luego estos progresan por sí solos, desentendidos ya de ellas.

Ensayos en personas sanas condenadas a enfermar

Lo que hay que hacer, por tanto, serían ensayos preventivos. Probar los fármacos en personas sin síntomas que, sin embargo, vayan a desarrollar la enfermedad. ¿Pero cómo identificar a esas personas? La inmensa mayoría de los que enferman en el mundo lo hacen casi por sorpresa, sin que apenas ningún dato permita anticipar la enfermedad. La incuban en el más absoluto silencio.

Justo ahí es donde entra en escena la maldición de Antioquia. En unos pocos kilómetros cuadrados hay cientos de personas que forman parte de familias portadoras de la mutación. No tienen ningún síntoma, pero están condenadas a enfermar. Padecerán lo que allí se conoce como ‘la bobera de los Piedrahita’, en referencia a una de las 25 familias afectadas por la mutación y cuyo origen parece estar en una pareja europea, probablemente vasca.

“Es un verdadero laboratorio viviente”, afirma Lopera, porque permite identificar y tratar al tipo de voluntario que se necesita en estos estudios. Gente que, en el caso del alzhéimer no genético, vive ignorando su destino. ¿Pero se pueden extrapolar los resultados del alzhéimer familiar al esporádico? Lopera piensa que sí: “Es cierto que hay algunas pequeñas diferencias, por ejemplo, tienen más formas de Aβ42, un tipo particular de amiloide, pero en esencia son muy similares. Yo tengo la esperanza de que el tipo familiar seá una ventana para conocer el mundo del alzhéimer”.

El ensayo que el equipo de Lopera ha puesto en marcha se inició en 2013 y están terminando de reclutar a los voluntarios. En total serán 300 personas, de las cuales 200 portarán la mutación. Algunas de las condiciones son tener entre 30 y 60 años, no mostrar ningún síntoma y desconocer si son portadores o no. A la mitad se les administrará un fármaco antiamiloideo, el crenezumab, y a la otra mitad un placebo. Aunque harán una evaluación intermedia hacia 2018, los resultados se publicarán alrededor de 2021.

Entonces se sabrá si el fármaco les ha reducido las placas de amiloide –que los portadores suelen acumular desde los 28 años– y, de ser ese el caso, si ha prevenido o al menos retrasado los síntomas. Al ser una enfermedad de la tercera edad, “solo retrasar los síntomas cinco años reduciría la prevalencia de alzhéimer en un 50%”, apunta Lopera.

Pero, de fracasar, ¿sería la estocada definitiva a la hipótesis amiloidea? “No”, asegura el neurólogo. “Lo que estamos haciendo es prevención secundaria, porque estas personas ya tienen amiloide. Habría que probarlo también en prevención primaria, antes de que lo depositaran”.

El sueño de un tratamiento, cada vez más próximo

“El estudio de Antioquia es muy interesante”, asegura Alberto Lleó, jefe de la Unidad de Memoria del Servicio de Neurología del Hospital de Sant Pau, en Barcelona. “Es cierto que el alzhéimer genético es algo diferente al esporádico, pero posiblemente los resultados puedan ser extrapolables”. Además, “los últimos datos apuntan al optimismo”. Lleó se refiere a dos estudios con fármacos antiamiloideos en personas enfermas pero con síntomas leves, cuando las manifestaciones del alzhéimer apenas si están empezando. Aunque los resultados son preliminares y modestos, han supuesto un espaldarazo a la teoría amiloidea.

En paralelo al ensayo de Colombia se están realizando unos pocos estudios del mismo estilo en el mundo, también con personas sin síntomas. Otro similar es el llamado DIAN, con una red internacional que recluta voluntarios portadores de diferentes mutaciones. Y está el llamado A4, que en un esfuerzo ímprobo y sin ninguna pista previa pretende identificar a más de 1.000 voluntarios con depósitos de amiloide pero sin síntomas ni mutación conocida. Todos ellos terminarán en fechas parecidas, alrededor del año 2020.

Para Lleó, los ensayos se han perfeccionado de tal manera que “en los próximos cinco años estaremos muy cerca de un primer tratamiento. Quizá no para curar la enfermedad pero sí para modificar su curso, algo que en sí ya será revolucionario”.

Pero el futuro no se basará solo en fármacos contra el amiloide. “El alzhéimer, al contrario de lo que se pensaba en un principio, no es simple: es una enfermedad compleja con troncos comunes. Seguramente el tratamiento será parecido al del sida, con varios fármacos actuando independientemente sobre vías distintas”.

Por ejemplo, “se usarán fármacos contra el amiloide antes de la clínica, pero si esta aparece seguramente se empleen otros contra la proteína tau (la que forma los ovillos), que aparece después y parece ser la responsable final pero donde los medicamentos van más retrasados. Y también se complementará posiblemente con antiinflamatorios potentes y estimuladores cognitivos”.

Un cóctel al que se añadirán mejores marcadores, análisis que permitan identificar y seguir a quienes por alguna razón incuban el alzhéimer de forma impasible y anónima, sin ninguna mutación que marque indefectiblemente su destino, como sucede en Antioquia. Todo ello para recapitular lo que en Cien Años de Soledad supuso la cura de la peste: una bebida que el gitano Melquíades trae tras “regresar de la muerte”.

Por cierto, al respecto de Antioquía y la novela, Lopera precisa que García Márquez no estaba describiendo el alzhéimer, sino otra forma de demencia, el insomnio familiar fatal. “Posiblemente lo vio en alguna familia, pero el alzhéimer no se caracteriza ni empieza por insomnio, sino con amnesia”.

Es decir, Antioquia no es Macondo. Aunque se le parezca.

La historia de una maldición que pudo llegar del País Vasco

La bobera de los Piedrahita. Así conocen históricamente en Antioquia al alzhéimer familiar. Los Piedrahita son una de las 25 familias afectadas por la mutación paisa, y su genealogía la ha recapitulado el equipo del doctor Lopera hasta 1745. El origen está en una pareja europea, probablemente vasca, que llegó a Colombia durante la conquista de América. De ahí provienen los herederos, que durante siglos vivieron prácticamente aislados en la zona y que ahora suman aproximadamente 5.000. “Lo que no acabamos de entender es por qué no se ha encontrado la mutación en Europa”, reconoce el neurólogo.

Lopera describe el primer caso que se encontró: “Cuando era residente nos llegó un paciente con pérdida de memoria a los 47 años, y curiosamente su padre y su abuelo habían tenido los mismos síntomas. Todo eso antes de que se conociera ningún gen relacionado con el alzhéimer”. Tras ese primer caso llegaron varios más. “Por pura curiosidad de estudiante iba los fines de semana al pueblo del primer caso a reconstruir historias de demencia”, recuerda.

Por aquel entonces la enfermedad se vivía como una suerte de maldición. “En un pueblo se decía que un cura los maldijo porque le habían robado en la parroquia, en otro lo relacionaban con fenómenos naturales, como tocar un árbol anormal. O simplemente lo asociaban con algún mal de ojo”. Ahora la ciencia les ha ayudado a entenderla, y el pensamiento mágico prácticamente ha desaparecido.

“Esto a algunos les ha ayudado”, sostiene Lopera. “Tratan mejor a los familiares enfermos porque entienden lo que les sucede. Antes les habían llegado a echar de las casas porque no comprendían su agresividad o que pudieran tener delirios, que pensaran que sus propios familiares les iban a robar o a envenenar”.

Eso sí, convivir durante siglos con la enfermedad ha hecho que conozcan todas sus fases y que las hayan catalogado con una descriptiva precisión. La enfermedad comienza con la repetidera (“cuentan la misma historia, repiten la misma pregunta), sigue con la caminadera (vagabundean sin rumbo fijo), luego con la acostadera (quedan postrados en la cama), la orinadera (pierden el control de los esfínteres) y termina con la moridera.

Y también ha hecho que, como dice Lopera, se hayan “acomodado a la tragedia”. Un ejemplo: “En 30 años solo recuerdo un suicidio, y no tenía nada que ver con la enfermedad”. Otro, la frase de una mujer de una familia portadora: “Dios sabe cómo hace las cosas: solo se enferma la mitad de la familia para que la otra mitad podamos ser los cuidadores”. Y uno más que le dijo un paciente al propio Lopera:

—Usted, doctor, no sabe lo bueno que tiene el alzhéimer.

—No, yo hasta ahora todo lo que veo es malo, pero si tú has visto algo bueno, enséñamelo.

—Sí, el alzhéimer tiene cosas buenas y malas. Lo malo es que es incurable.

—¿Y lo bueno?

—Lo bueno es que no es contagioso. 

De existir Macondo, el pueblo ficticio de Cien años de Soledad, estaría al noroeste de Colombia. La pista que lo sitúa allí es lo que García Márquez describió como “la peste del insomnio” o “la enfermedad del olvido”: una ‘maldición’ que se extendió sin freno entre sus habitantes, y que el colombiano ganador del Nobel resumía así:

La india les explicó que lo más terrible de la enfermedad del insomnio no era la imposibilidad de dormir, pues el cuerpo no sentía cansancio alguno, sino su inexorable evolución hacia una manifestación más crítica: el olvido. Quería decir que, cuando el enfermo se acostumbra a sus estado de vigilia, empezaban a borrarse de su memoria los recuerdos de la infancia, luego el nombre y la noción de las cosas, y por último la identidad de las personas y aun la conciencia del propio ser, hasta hundirse en una especie de idiotez sin pasado.

Macondo sería en realidad una serie de pueblos en la región de Antioquia, unos pueblos ‘malditos’ que, paradójicamente, suponen una de las principales esperanzas para comprender y tratar el alzhéimer. Allí viven hasta cinco mil descendientes de 25 familias portadoras de la llamada mutación paisa, prácticamente exclusiva en ellas; una mutación que provoca indefectiblemente la enfermedad y que lo hace con fuerza y rapidez, generalmente antes de los 50 años. Ellos son la clave de uno de los estudios que prometen desenmascarar los secretos que todavía esconde el alzhéimer y que hacen fracasar los tratamientos.

El alzhéimer, un mal todavía misterioso

Aunque fue descrita hace más de cien años, todavía no existe un tratamiento efectivo para la enfermedad de Alzheimer, en gran parte porque no se conoce exactamente cómo se produce.

Además de los olvidos y la pérdida de memoria, dos lesiones caracterizan el cerebro de los enfermos: las placas de amiloide y los ovillos neurofibrilares, depósitos anormales de proteínas que aparecen siempre con la enfermedad. Las primeras, las placas de amiloide, se hicieron populares entre los investigadores. No les faltaban razones.

Una razón: aunque solo el 1% de los enfermos de alzhéimer se consideran genéticos, como los de la paisa, las mutaciones que se han encontrado en ellos siempre tienen que ver con tres genes relacionados con la proteína amiloide. Favorecen que se produzca de forma anormal y tienda a depositarse.

Otra: en todos los enfermos de alzhéimer se encuentran placas de amiloide, incluso años antes de la enfermedad. Aún más: cuando a los ratones se les provocan placas como las de los enfermos, reproducen muchos de sus síntomas.

Y una última: el amiloide anormal es capaz de cambiar la conformación del que encuentra a su alrededor, provocando lesiones que se van extendiendo por el cerebro. Al menos en el de los ratones. Todos los datos apuntaban, pues, a que el alzhéimer era una enfermedad por amiloide. Si lográsemos barrerlo del cerebro, acabaríamos directamente con el mal.

Pero no. Todos los fármacos que se probaron en enfermos, a pesar de barrer placas, fracasaban. No mejoraban ninguno de los síntomas. Aunque se antojaba ilógico, algunos científicos empezaron a pensar que el amiloide solo era un mero acompañante de la enfermedad. No todos, claro. Parte de la hipótesis amiloide ha vuelto a cobrar fuerza y muchas de las esperanzas están puestas justamente en esa región colombiana, en un ensayo clínico dirigido por el neurólogo Francisco Lopera, del Grupo de Neurociencias de la Universidad de Antioquia. Volvemos allí.

Nosotros nunca esperamos que los tratamientos que se hicieron funcionaran”, asegura Lopera. “Los antiamiloideos se usaron cuando ya se había llegado a la etapa de demencia y de esa forma están condenados al fracaso, porque los daños que provoca el amiloide vienen de muchos años antes. Lo que hay que hacer es limpiarlo antes de que se produzca el deterioro”. De alguna manera las placas desencadenarían una cascada de daños y luego estos progresan por sí solos, desentendidos ya de ellas.

Ensayos en personas sanas condenadas a enfermar

Lo que hay que hacer, por tanto, serían ensayos preventivos. Probar los fármacos en personas sin síntomas que, sin embargo, vayan a desarrollar la enfermedad. ¿Pero cómo identificar a esas personas? La inmensa mayoría de los que enferman en el mundo lo hacen casi por sorpresa, sin que apenas ningún dato permita anticipar la enfermedad. La incuban en el más absoluto silencio.

Justo ahí es donde entra en escena la maldición de Antioquia. En unos pocos kilómetros cuadrados hay cientos de personas que forman parte de familias portadoras de la mutación. No tienen ningún síntoma, pero están condenadas a enfermar. Padecerán lo que allí se conoce como ‘la bobera de los Piedrahita’, en referencia a una de las 25 familias afectadas por la mutación y cuyo origen parece estar en una pareja europea, probablemente vasca.

“Es un verdadero laboratorio viviente”, afirma Lopera, porque permite identificar y tratar al tipo de voluntario que se necesita en estos estudios. Gente que, en el caso del alzhéimer no genético, vive ignorando su destino. ¿Pero se pueden extrapolar los resultados del alzhéimer familiar al esporádico? Lopera piensa que sí: “Es cierto que hay algunas pequeñas diferencias, por ejemplo, tienen más formas de Aβ42, un tipo particular de amiloide, pero en esencia son muy similares. Yo tengo la esperanza de que el tipo familiar seá una ventana para conocer el mundo del alzhéimer”.

El ensayo que el equipo de Lopera ha puesto en marcha se inició en 2013 y están terminando de reclutar a los voluntarios. En total serán 300 personas, de las cuales 200 portarán la mutación. Algunas de las condiciones son tener entre 30 y 60 años, no mostrar ningún síntoma y desconocer si son portadores o no. A la mitad se les administrará un fármaco antiamiloideo, el crenezumab, y a la otra mitad un placebo. Aunque harán una evaluación intermedia hacia 2018, los resultados se publicarán alrededor de 2021.

Entonces se sabrá si el fármaco les ha reducido las placas de amiloide –que los portadores suelen acumular desde los 28 años– y, de ser ese el caso, si ha prevenido o al menos retrasado los síntomas. Al ser una enfermedad de la tercera edad, “solo retrasar los síntomas cinco años reduciría la prevalencia de alzhéimer en un 50%”, apunta Lopera.

Pero, de fracasar, ¿sería la estocada definitiva a la hipótesis amiloidea? “No”, asegura el neurólogo. “Lo que estamos haciendo es prevención secundaria, porque estas personas ya tienen amiloide. Habría que probarlo también en prevención primaria, antes de que lo depositaran”.

El sueño de un tratamiento, cada vez más próximo

“El estudio de Antioquia es muy interesante”, asegura Alberto Lleó, jefe de la Unidad de Memoria del Servicio de Neurología del Hospital de Sant Pau, en Barcelona. “Es cierto que el alzhéimer genético es algo diferente al esporádico, pero posiblemente los resultados puedan ser extrapolables”. Además, “los últimos datos apuntan al optimismo”. Lleó se refiere a dos estudios con fármacos antiamiloideos en personas enfermas pero con síntomas leves, cuando las manifestaciones del alzhéimer apenas si están empezando. Aunque los resultados son preliminares y modestos, han supuesto un espaldarazo a la teoría amiloidea.

En paralelo al ensayo de Colombia se están realizando unos pocos estudios del mismo estilo en el mundo, también con personas sin síntomas. Otro similar es el llamado DIAN, con una red internacional que recluta voluntarios portadores de diferentes mutaciones. Y está el llamado A4, que en un esfuerzo ímprobo y sin ninguna pista previa pretende identificar a más de 1.000 voluntarios con depósitos de amiloide pero sin síntomas ni mutación conocida. Todos ellos terminarán en fechas parecidas, alrededor del año 2020.

Para Lleó, los ensayos se han perfeccionado de tal manera que “en los próximos cinco años estaremos muy cerca de un primer tratamiento. Quizá no para curar la enfermedad pero sí para modificar su curso, algo que en sí ya será revolucionario”.

Pero el futuro no se basará solo en fármacos contra el amiloide. “El alzhéimer, al contrario de lo que se pensaba en un principio, no es simple: es una enfermedad compleja con troncos comunes. Seguramente el tratamiento será parecido al del sida, con varios fármacos actuando independientemente sobre vías distintas”.

Por ejemplo, “se usarán fármacos contra el amiloide antes de la clínica, pero si esta aparece seguramente se empleen otros contra la proteína tau (la que forma los ovillos), que aparece después y parece ser la responsable final pero donde los medicamentos van más retrasados. Y también se complementará posiblemente con antiinflamatorios potentes y estimuladores cognitivos”.

Un cóctel al que se añadirán mejores marcadores, análisis que permitan identificar y seguir a quienes por alguna razón incuban el alzhéimer de forma impasible y anónima, sin ninguna mutación que marque indefectiblemente su destino, como sucede en Antioquia. Todo ello para recapitular lo que en Cien Años de Soledad supuso la cura de la peste: una bebida que el gitano Melquíades trae tras “regresar de la muerte”.

Por cierto, al respecto de Antioquía y la novela, Lopera precisa que García Márquez no estaba describiendo el alzhéimer, sino otra forma de demencia, el insomnio familiar fatal. “Posiblemente lo vio en alguna familia, pero el alzhéimer no se caracteriza ni empieza por insomnio, sino con amnesia”.

Es decir, Antioquia no es Macondo. Aunque se le parezca.

La historia de una maldición que pudo llegar del País Vasco

La bobera de los Piedrahita. Así conocen históricamente en Antioquia al alzhéimer familiar. Los Piedrahita son una de las 25 familias afectadas por la mutación paisa, y su genealogía la ha recapitulado el equipo del doctor Lopera hasta 1745. El origen está en una pareja europea, probablemente vasca, que llegó a Colombia durante la conquista de América. De ahí provienen los herederos, que durante siglos vivieron prácticamente aislados en la zona y que ahora suman aproximadamente 5.000. “Lo que no acabamos de entender es por qué no se ha encontrado la mutación en Europa”, reconoce el neurólogo.

Lopera describe el primer caso que se encontró: “Cuando era residente nos llegó un paciente con pérdida de memoria a los 47 años, y curiosamente su padre y su abuelo habían tenido los mismos síntomas. Todo eso antes de que se conociera ningún gen relacionado con el alzhéimer”. Tras ese primer caso llegaron varios más. “Por pura curiosidad de estudiante iba los fines de semana al pueblo del primer caso a reconstruir historias de demencia”, recuerda.

Por aquel entonces la enfermedad se vivía como una suerte de maldición. “En un pueblo se decía que un cura los maldijo porque le habían robado en la parroquia, en otro lo relacionaban con fenómenos naturales, como tocar un árbol anormal. O simplemente lo asociaban con algún mal de ojo”. Ahora la ciencia les ha ayudado a entenderla, y el pensamiento mágico prácticamente ha desaparecido.

“Esto a algunos les ha ayudado”, sostiene Lopera. “Tratan mejor a los familiares enfermos porque entienden lo que les sucede. Antes les habían llegado a echar de las casas porque no comprendían su agresividad o que pudieran tener delirios, que pensaran que sus propios familiares les iban a robar o a envenenar”.

Eso sí, convivir durante siglos con la enfermedad ha hecho que conozcan todas sus fases y que las hayan catalogado con una descriptiva precisión. La enfermedad comienza con la repetidera (“cuentan la misma historia, repiten la misma pregunta), sigue con la caminadera (vagabundean sin rumbo fijo), luego con la acostadera (quedan postrados en la cama), la orinadera (pierden el control de los esfínteres) y termina con la moridera.

Y también ha hecho que, como dice Lopera, se hayan “acomodado a la tragedia”. Un ejemplo: “En 30 años solo recuerdo un suicidio, y no tenía nada que ver con la enfermedad”. Otro, la frase de una mujer de una familia portadora: “Dios sabe cómo hace las cosas: solo se enferma la mitad de la familia para que la otra mitad podamos ser los cuidadores”. Y uno más que le dijo un paciente al propio Lopera:

—Usted, doctor, no sabe lo bueno que tiene el alzhéimer.

—No, yo hasta ahora todo lo que veo es malo, pero si tú has visto algo bueno, enséñamelo.

—Sí, el alzhéimer tiene cosas buenas y malas. Lo malo es que es incurable.

—¿Y lo bueno?

—Lo bueno es que no es contagioso.