Nobel de Medicina 2023: claves para entender la importancia del ARN mensajero

Hace unos 28 años a Katalin Karikó, hoy premio Nobel de Medicina, le dijeron que ya no había recursos para su investigación. La bioquímica había llegado a Estados Unidos en los años 70 preveniente de Hungría, su país natal, con una idea que se volvería una obsesión: el uso de la molécula de ARN mensajero con fines terapéuticos. Por aquellos años, no solo ningún húngaro podía salir de su país con más de 100 dólares (por lo que Karikó tuvo que esconder el dinero de su nueva vida en un peluche de su hija), sino que pocos confiaban en el potencial del ARN mensajero. En 1995, la Universidad de Pensilvania, donde la científica lideraba un laboratorio, la degradó de su puesto.

Hace unos 28 años a Katalin Karikó, hoy premio Nobel de Medicina, le dijeron que ya no había recursos para su investigación. La bioquímica había llegado a Estados Unidos en los años 70 preveniente de Hungría, su país natal, con una idea que se volvería una obsesión: el uso de la molécula de ARN mensajero con fines terapéuticos. Por aquellos años, no solo ningún húngaro podía salir de su país con más de 100 dólares (por lo que Karikó tuvo que esconder el dinero de su nueva vida en un peluche de su hija), sino que pocos confiaban en el potencial del ARN mensajero. En 1995, la Universidad de Pensilvania, donde la científica lideraba un laboratorio, la degradó de su puesto.

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Justo después de que eso pasara, y en un cuarto donde los institutos de investigación tenían una fotocopiadora mucho antes de que el internet fuera lo que es hoy, Karikó conoció a Drew Weissman, el otro premio Nobel de Medicina, un inmunólogo e investigador que se volvería su mejor aliado.

Fue el inicio de una interacción que cambiaría la vida de ambos científicos. “Durante los 20 años que trabajamos, antes de que alguien supiera de nosotros o se preocupara, estábamos literalmente los dos sentados uno al lado del otro en un banco y trabajando juntos. Por lo general, a las 3 o 5 de la mañana nos enviábamos correos con nuevas ideas”, contó Weissman. Ambos acaban de recibir el máximo reconocimiento en su campo por la aplicación del ARN mensajero en la creación de vacunas contra el covid-19, lo que logró evitar que millones de personas murieran en la última pandemia. ¿Qué fue concretamente lo que hicieron?

El ARN mensajero

Es posible que haya escuchado mucho del ADN y de las células. El cuerpo adulto de un humano contiene entre 10 y 100 billones de células. Pero, ¿qué es lo que hace que una célula funcione bien? Las células necesitan proteínas, macromoléculas que realizan una amplia variedad de funciones cruciales. Para crear esas proteínas, el ADN “envía” una información a los “obreros” de las células (los ribosomas) encargados de crearlas. Pero esa información requiere de un mensajero que la lleve de “un lado a otro”: el llamado ARN mensajero.

En términos muy simples, el ARN mensajero transporta “esa receta” desde el ADN a los “obreros”, para que estos construyan las proteínas que con claves en muchos procesos como respuesta del cuerpo cuando intenta protegerse los virus.

Pero, hay un problema en todo esto. “Los virus usan esa misma maquinaria biológica para infectarnos”, explica John Mario González, profesor y coordinador del Laboratorio de Ciencias Básicas Médicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de los Andes. Es decir que los virus logran engañar al cuerpo y aprovechase de él.

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En otros términos, el virus tienen su propio ARN. Cuando infectan a una célula, lo liberan, reemplazando el ARN “bueno”, por decirlo de alguna manera. Este material genético del virus tiene instrucciones específicas para la creación de proteínas virales, que lo ayudan a infectar otras células. Y como los “obreros” de las células (los ribosomas) no tienen la capacidad de distinguir entre el ARN del virus y el ARN “bueno”, terminan generando proteinas del virus.

¿Cómo funcionan las vacunas en este proceso? “La mayoría de las vacunas que usamos, son derivadas del microorganismo viral. Es decir, usamos el virus inactivo o muerto, o fragmentos de él, que introducimos en el cuerpo, para darle la herramienta a las células para que reconozcan y combatan las proteínas virales”, explica González.

Pero hay a diferencia fundamental de las vacunas de ARN mensajero que ayudaron a desarrollar Karikó y Weissman: éstas no usan partes del virus, sino que modifican directamente el ARN de la célula, ayudándole a crear defensas contra futuros virus. “Es decir, es la primera vez que utilizamos la misma maquinaria del cuerpo para producir la vacuna”, señala González.

Un camino tortuoso

Aunque los grupos antivacunas intentaron sembrar desconfianza sobre las vacunas contra el covid-19 de ARN mensajero (como la de Moderna y Pfizer), por la supuesta “rapidez” y “facilidad” con la que se llegó a ellas, lo cierto es que nada fue rápido ni fácil.

Desde 1998, Kariko y Weissman comenzaron a hacer experimentos con ratones en los que modificaban el ARN mensajero con las instrucciones para que, durante un breve tiempo, las células del ratón produjeran una proteína del virus. Pero los resultados iniciales fueron muy desalentadores. “Lo que observamos fue que el pelaje de los ratones se alteró, los ratones se encorvaron, dejaron de comer y correr”, recuerdan Karikó y Weismann en una entrevista con The New York Times.

“Resulta que uno reconoce las cosas extrañas en el cuerpo”, explica de manera simple González. Cuando el organismo de los ratones reconocía que en ese ARN había moléculas ajenas a él, respondía. En los humanos, esa reacción a agentes extraños puede provocar la muerte. “La importancia de los trabajos de la doctora Karikó y el doctor Weismann es que lograron, primero, modificar la estructura del ARN, evitando una respuesta exagerada del sistema inmune”, resume González.

Solo fue hasta 2005 cuando ambos científicos le presentaron a la comunidad internacional en un estudio publicado en Immunity que habían logrado introducir un sutil cambio en una molécula del ARN mensajero que permitía que este cumpliera la función de producir la proteína deseada, pero sin activar el sistema inmune. Aun así, y pese a que Weismann le pronosticó a su colega que la gente les “pediría ayuda con el ARN” y que serían “invitados a dar charlas”, eso no ocurrió. Sus hallazgos pasaron inadvertidos en la comunidad científica global.

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“Tener el ARN mensajero de forma estable no fue nada fácil”, explica Carlos Arturo Álvarez, médico infectólogo y magister en epidemiología. Al inicio de la investigación, cuando ingresaba al cuerpo, el ARN mensajero modificado se diluía rápidamente, sin alcanzar a generar una respuesta controlada. “Ellos (Karikó y Weismann) no solamente entendieron cómo se podía hacer la entrega del ARN mensajero, sino que finalmente aprendieron, y fue lo que para mí es lo más importante, cómo poder controlar esa entrega, de forma estable y como se quería. Es decir, direccionaron la respuesta”, añade Álvarez.

Con esa estabilidad en la producción de proteínas y con el engaño al sistema inmune, el camino para las vacunas contra el covid-19 se allanó.

En palabras del comité del Nobel de Medicina, los descubrimientos de estos científicos fueron fundamentales “para desarrollar vacunas de ARNm eficaces contra el covid-19 durante la pandemia que comenzó a principios de 2020. A través de sus descubrimientos innovadores, que han cambiado nuestra comprensión de cómo interactúa el ARNm con nuestro sistema inmunológico, los galardonados contribuyeron a la tasa sin precedentes de desarrollo de vacunas durante una de las mayores amenazas a la salud humana en los tiempos modernos”.

La pandemia y lo que viene

Si hubo algo positivo que dejó el covid-19 fue la atención global que capturó el ARNm. El mundo, entonces, necesitaba que se desarrollara una vacuna más rápido que nunca. La primera en recibir autorización de uso de emergencia por parte de la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA, por sus siglas en inglés) fue desarrollada por BioNTech en colaboración con Pfizer. Pronto siguió una segunda, desarrollada por Moderna. Ambas eran de ARN mensajero.

El cronograma de desarrollo de ambas vacunas no tuvo precedentes, según dijo John Cooke, director del Centro de Regeneración Cardiovascular y director médico del Programa de Terapéutica de ARN del Centro Vascular y Cardíaco Metodista DeBakey de Houston, en un artículo en IEEE Pulse, una revista sobre tecnologías y métodos actuales utilizados en ingeniería biomédica y clínica. La de BioNTech y Pfizer se desarrolló a los 42 días de conocerse la secuencia genética del SARS-CoV-2 y pudo ser probada en humanos cuatro meses después.

“Esa es la velocidad de la luz para el desarrollo farmacéutico. Antes de las vacunas de ARNm, se tardaba una media de siete años en desarrollar una vacuna y llevarla a ensayo clínico”, decía Cooke para ayudar a dimensionar lo que había significado.

Además del trabajo de Kariko y Weissman, fue clave la financiación garantizada de los gobiernos y el sentimiento de urgencia que obligó a los investigadores a colaborar como nunca. Por ejemplo, la decisión de los científicos chinos de liberar la secuencia genómica del coronavirus en enero de 2020, poco después de mapearlo, “sin condiciones”, posibilitó que investigadores como los recién galardonados pudieran lograr la vacuna. Pero esto, lejos de ser el final del camino, puede ser de hecho el comienzo de más cosas.

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“El potencial a partir de ahora es impresionante”, señala Álvarez. En primer lugar, la investigación y producción de vacunas “tradicionales” (que usan partes del virus inactivo o muerto), necesita de cultivos a gran escala que requiere muchos recursos. “La tecnología de ARN mensajero no requiere de esas inversiones, pero sí de tener el ecosistema suficiente para que se pueda desarrollar en países como el nuestro. Es decir, lo que llamamos la manufactura de las vacunas”, responde el infectólogo.

Lo segundo es que aquello que Kariko y Weismann cambiaron en el ARN mensajero para producir las proteínas que protegieron del virus SARS-CoV-2, se puede cambiar para otras cosas. “Imagínese poder reemplazar detalles que están ausentes en un cuerpo. Muchas enfermedades, por ejemplo, se producen por la ausencia de una proteína. Poder reemplazarlas es una posibilidad que con esta tecnología se nos abre”, dice González. Es posible, de hecho, que antiguas vacunas puedan ser actualizadas de manera mucho más eficiente y fácil con esta tecnología.

“El cáncer también tiene un potencial extremadamente grande. Posiblemente, con esta tecnología se pueda redireccionar al sistema de defensa para que pueda ayudar a controlar las células tumorales, por ejemplo”, agrega Álvarez. Como recordó el comité del Nobel en su anuncio, “las vacunas han salvado millones de vidas y han evitado enfermedades graves en muchas más, permitiendo a las sociedades abrirse y volver a sus condiciones normales. A través de sus descubrimientos fundamentales sobre la importancia de las modificaciones de bases en el ARNm, los premios Nobel de este año contribuyeron de manera fundamental a este desarrollo transformador durante una de las mayores crisis de salud de nuestro tiempo”.