Lo que nos revelan los rostros colombianos de algunos síndromes genéticos

El estudio del rostro humano ha fascinado a la ciencia durante siglos. La respuesta a viejas preguntas como por qué lucimos de una manera y no de otra no son sencillas; comprender el papel de la cara en nuestra historia es más complejo de lo que parece. Piense en la forma de su nariz y en su función, capturar aire. ¿Sonaría extraño pensar que durante miles de años el tamaño de su nariz se ha adaptado según las condiciones climáticas en las que captura ese oxígeno?

El estudio del rostro humano ha fascinado a la ciencia durante siglos. La respuesta a viejas preguntas como por qué lucimos de una manera y no de otra no son sencillas; comprender el papel de la cara en nuestra historia es más complejo de lo que parece. Piense en la forma de su nariz y en su función, capturar aire. ¿Sonaría extraño pensar que durante miles de años el tamaño de su nariz se ha adaptado según las condiciones climáticas en las que captura ese oxígeno?

De la nariz se saben algunas cosas interesantes. En 2021, un grupo de científicos liderado por Xiaoming Zhang, investigador de la Academia de Ciencias de China, publicó un artículo en la revista National Science Review de la Universidad de Oxford en el que sugiere que hay evidencia para pensar que las narices más anchas se adaptan mejor a los climas cálidos y húmedos, mientras que las más estrechas se adaptan a los climas fríos y secos, ya que calientan y humedecen el aire.

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¿El ambiente, entonces, es lo único que importa a la hora de hablar de la forma de la nariz? No es tan sencillo. Basta con mirar en el álbum de fotos para saber que la genética también determina nuestro rostro. Sin embargo, hasta hace muy poco, los científicos no sabían qué partes de nuestro ADN están vinculadas a los aspectos más básicos de nuestra apariencia facial. “Esa brecha en nuestro conocimiento fue particularmente irritante”, escribieron en The Conversation dos autores de un estudio que se publicó a finales de 2020 en Nature Genetics y que intentó llenar parte de ese vacío.

Allí, los investigadores escanearon el ADN de más de 8.000 personas buscando las pistas genéticas de la apariencia facial: “(…) es un primer paso crítico para comprender cómo la genética afecta nuestras caras y cómo dicho conocimiento podría afectar la salud humana en el futuro”, escribieron.

Pero, ¿qué tiene que ver la genética y la apariencia del rostro con la salud? Una buena manera de entender esta relación son los síndromes genéticos, que, a menudo, resultan de una alteración dañina en uno o más genes. Síndromes como el Down, por ejemplo, provocan particularidades en zonas del rostro como, precisamente, la nariz, que puede lucir plana y con el puente nasal ancho.

Esos patrones faciales han servido a los médicos para hacer diagnósticos. La científica Estephania Candelo, magíster en genética de las enfermedades humanas e Ingeniería de tejidos del University College London, en el Reino Unido, lo sabe bien: después de graduarse de medicina de la Universidad Icesi, en Cali, hizo sus prácticas profesionales en un centro de enfermedades raras y malformaciones congénitas (CIACER) de su universidad. Se ha dedicado a estudiar y buscar el mejoramiento de calidad de vida de las personas con anomalías congénitas y enfermedades raras de origen genético.

En el CIACER Candelo descubrió que detectar esas características faciales ha dependido, en buena medida, de la experticia y experiencia que tengan los médicos. Como no siempre son las más adecuadas (porque, además, muchos de estos síndromes genéticos son enfermedades raras), los diagnósticos llegan tarde. Para evitar que eso pase, hoy los médicos se ayudan de sistemas automatizados. ¿Cómo lo hacen? Se basan, precisamente, en las formas que tienen los rostros.

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En Europa y Estados Unidos el sistema más utilizado es el “Face2Gene”, una aplicación que toma imágenes de la cara de los pacientes e identifica similitudes o rasgos que podrían relacionarse con señales de trastornos genéticos raros. Aunque no reemplaza el concepto de un médico, su eficacia suele ser alta. En enero de 2019, un artículo en Nature reseñó que la aplicación logró una precisión promedio del 91 % en la identificación de los síndromes. Para hacerlo, el algoritmo fue entrenado con más de 17.000 imágenes de casos diagnosticados de unos 216 síndromes. Ahora, había una pequeña particularidad: la mayoría de esas imágenes eran de población de ascendencia europea.

Esa realidad le produjo a Candelo y a un equipo multidisciplinario de la Universidad Icesi, la Fundación Valle del Lili y la Universidad de Barcelona, una pregunta: ¿Face2Gene es igual de eficiente cuando se trata de diagnosticar condiciones genéticas raras en población de ascendencia no europea, como la colombiana? Lo que querían saber, en realidad, es si las características faciales de síndromes, como el de Down, son iguales en todo el mundo o guardan diferencias entre sí. Los resultados de su investigación acaban de ser publicados en Scientific reports.

La particular cara de los latinos

Cada rostro humano es único. Incluso los gemelos idénticos (o monocigóticos), que tienen rasgos y estructuras faciales muy similares, guardan diferencias entre sí. Piénselo de esta manera: el rostro está formado por 14 huesos y hay alrededor de 43 músculos involucrados en la expresión de más de 20 emociones diferentes. Todos esos detalles se desarrollan alrededor de la cuarta semana de gestación y su variación tan diversa es “compleja y en gran parte científicamente inexplicable”, escribieron en 2014 un grupo de científicos en un estudio publicado en la revista PLOS Genetics.

Allí midieron la forma de la cara en personas con ascendencia mixta de África Occidental y Europa y encontraron que muchas partes de la cara se ven afectadas por esa ascendencia genética.

Si ese pasado afecta la forma de nuestro rostro, el caso de Latinoamérica es, entonces, una completa locura. “Los latinoamericanos somos un caso fascinante de población mezclada”, dice Candelo. La región comenzó a ser poblada por oleadas migratorias provenientes del norte y sureste de Asia hace entre 12 y 18 mil años, y durante los últimos 600 años, con la conquista, la mezcla con poblaciones europeas y africanas moldeó aún más la ascendencia genética.

Para entender esa diversidad basta ver el caso de Cali, la ciudad de Candelo. La población caleña es el resultado de diversos procesos migratorios. La mezcla con la población indígena amerindia comenzó en el siglo XVI con la llegada de los colonizadores españoles y en el siglo XVIII se establecieron en la ciudad grandes asentamientos coloniales de esclavos traídos de África para explotar caña de azúcar.

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En la actualidad, la población de Cali se caracteriza por comunidades indígenas y mestizas, con componentes de ascendencia amerindia y africana que predominan sobre el aporte de ascendencia europea. Allí, en esa población con esas características, Candelo y su equipo reclutaron a 130 personas que dividieron en dos grupos: 79 de ellas conformaban lo que los científicos llaman “grupo de control”; el resto (51) tenían un diagnóstico confirmado de alguno de los siguientes cuatro síndromes: de Down, Morquio, Noonan y Neurofbromatosis tipo 1. Todas esas condiciones tienen una particularidad: provocan alteraciones en el rostro (aunque unas más notorias que otras).

“El síndrome de Down lo elegimos porque es, además, uno de los trastornos genéticos más comunes; y el síndrome de Morquio porque Colombia presenta una de las prevalencias más altas del mundo. Incluimos el síndrome de Noonan y a la Neurofbromatosis tipo 1 porque son prevalentes en el Valle del Cauca y presentan desarrollo craneofacial alterado más sutil”, agrega Candelo.

Para medir la forma facial de cada individuo y detectar los rasgos asociados con cada trastorno, el equipo tomó fotografías. “Pero no de cualquier manera: tomamos 10 fotografías al mismo tiempo y alrededor de toda la cara, y con eso creamos una máscara de cada cara en 3D”, describe Candelo.

Para observar aún con más detalle, los científicos registraron las coordenadas de un conjunto de 18 puntos de referencia anatómicos faciales alrededor de los labios, la nariz y los ojos. Luego, compararon el diagnóstico basado en pruebas clínicas con el diagnóstico hecho a partir de imágenes faciales de los pacientes utilizando Face2Gene, y evaluaron la similitud existente entre los pacientes colombianos y las fotos 2D de pacientes con los mismos síndromes en poblaciones Europeas.

Estephania Candelo es una científica caleña que, junto con otros colegas, está haciendo un esfuerzo por llenar un vacío en el mundo médico: demostrar que hay diferencias en los rostros de los pacientes latinoamericanos que tienen ciertos síndromes genéticos, lo cual puede conducir a diagnósticos más precisos y oportunos. Hasta el momento, había prevalecido el patrón de las caras europeas.

Los investigadores se llevaron una sorpresa. Como Face2Gene lanza una lista de cinco opciones de diagnóstico después de analizar la cara de la persona, la idea, si es eficiente, es que acierte con la primera opción. Así sucedió con el síndrome de Down. La aplicación de inteligencia artificial confirmó ese diagnóstico en los rostros colombianos con ese síndrome con una precisión del 100 %. Pero cuando lo tuvo que hacer con el resto de condiciones, ese porcentaje bajó.

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Cuando Face2Gene evaluó los rostros de los pacientes colombianos con Neurofibromatosis tipo 1, solo acertó en un 8.3% en esa primera opción de diagnóstico. Y cuando lo tuvo que hacer con el síndrome de Morquio, la precisión fue del 0 %.

Este resultado, escriben los investigadores, sugiere que, en un trastorno relativamente común a nivel mundial como el síndrome de Down, en el que el algoritmo se entrena con el rostro de miles de individuos con un fenotipo facial distintivo y bien representado, Face2Gene es eficiente, sin importar las diferencias genéticas o de ascendencia de las personas. Pero cuando se trata de otros trastornos raros, ese resultado no es el mismo. “Como este tipo de algoritmos son creados en Europa y la mayoría de las fotos con las que se han entrenado han sido europeas y americanas, no pueden reconocer esas diferencias. Si tú nunca has visto una población diferente, no la vas a poder reconocer. Ahí está el sesgo”, explica la caleña.

Integrar más imágenes de rostros no europeos a este tipo de aplicaciones podría no solo superar ese sesgo, sino justamente ayudar a la ciencia a entender cómo cambian, según la ascendencia, las características faciales de estos síndromes. Por eso, más allá de evaluar la eficacia de Face2Gene, la investigación del equipo colombiano describió las alteraciones faciales de esos trastornos raros en la población colombiana. Al comparar los rostros locales con las imágenes 2D de los europeos, los investigadores se dieron cuenta de que a pesar de que la aplicación fue eficiente en el diagnóstico del síndrome de Down, la boca de los pacientes caleños parecía más ancha que la de los europeos.

No fue el único detalle que captaron. En el síndrome de Noonan los científicos también reportaron cambios relativos en la posición de la boca, una particularidad que, dicen, no había sido informada antes. A pesar de que estos resultados son iniciales y se podrían deber, incluso, a movimientos de los pacientes a la hora de tomar las fotos, para los investigadores son suficientemente fuertes para respaldar la evidencia previa de que los trastornos raros presentan rasgos faciales específicos con características que son significativamente diferentes en africanos, asiáticos y latinoamericanos.

En medio de la investigación, el equipo también se fijó en las orejas. “Nos dimos cuenta de que nuestras mediciones estándar no incluían las orejas, por alguna razón inconsciente. Investigamos más y resulta que la mayoría de los grupos de todo el mundo que trabajan en la morfología facial, nunca incluyen la forma de la oreja. Y tal vez nos estamos perdiendo una parte vital de la historia”, cuenta Candelo. No se quedaron entonces con la duda: recolectaron datos y tomaron fotografías de esa parte especial del rostro, registrando con exactitud las coordenadas de 8 puntos de referencia.

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Después de comparar, encontraron que los patrones de esa parte del rostro fueron significativamente diferentes en los síndromes de Down y Morquio, respecto al grupo de control. “Creemos, a partir de esto, que las orejas pueden tener el potencial de proporcionar un nuevo enfoque diagnóstico o complementario para las enfermedades genéticas”, dice Candelo.

Ese hallazgo le mereció al grupo un reconocimiento de la Asociación Estadounidense de Anatomía, una organización internacional de investigadores biomédicos con sede en Estados Unidos. Premió la investigación con un segundo lugar en el Posdoctoral Platform Presentation Award.

Con todas estas pistas, el camino para Candelo, entonces, es conocer con detalle esos rasgos particulares que diferencian los rostros europeos y no europeos en lo que se refiere a síndromes genéticos. “¿Para qué? Para eliminar las barreras de diagnóstico. Solo aproximadamente 6 de cada 10 pacientes con enfermedades raras tienen un diagnóstico a tiempo”, explica Candelo.

Un diagnóstico a tiempo

Como síndromes como el de Down o de Morquio no tienen cura, es indispensable diagnosticarlos a tiempo. Pero eso no siempre sucede porque, al partir de una sospecha clínica de alteraciones en el rostro, hay una dificultad: “a veces hay muy pocos especialistas a los que se les ocurre que pueden ser estos síndromes, entonces estos pacientes sufren de odisea diagnostica”, explica Ignacio Zarante, docente e investigador en Genética Humana de la Universidad Javeriana. “Muchas veces el diagnóstico llega cinco, diez o hasta quince años después de que comiencen los síntomas”, agrega. También hay particularidades propias de esos síndromes que dificultan ese reconocimiento inicial.

Mientras el síndrome de Down provoca alteraciones en el rostro desde el nacimiento, síndromes como el de Morquio no presentan manifestaciones clínicas al nacer, sino que se empiezan a revelar dentro de los primeros dos o tres años de vida. En todo caso, hay pruebas bioquímicas y moleculares que pueden confirmar el diagnóstico. Estas pruebas cuestan entre tres y seis millones de pesos, y aunque el sistema de salud colombiano las paga, no siempre están disponibles.

“Hay barreras de acceso: pacientes que no son remitidos por las EPS o falta de preparación de especialistas, condiciones que en las periferias se pueden maximizar”, agrega Juan José Yunis, médico genetista y profesor de la Universidad Nacional de Colombia. La dificultad con esa demora es que, aunque se trata de síndromes incurables, la ciencia sí ha avanzado en terapias o tratamientos que pueden darle algún tipo de manejo a los síntomas, pero son procesos que pierden efectividad a medida que las personas crecen sin que el sistema de salud reconozca sus necesidades.

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“Pero, incluso en caso de síndromes sin ninguna terapia, el diagnóstico funciona para la notificación. Nadie imagina el sufrimiento de una persona que va al médico porque sabe o presiente que algo no está bien, y el médico le dice que no pasa nada. Muchos de esos pacientes terminan en el siquiatra porque les dicen que son hipocondriacos, o con recetas de gotas para dormir al hijo o al adulto. Vivir sin diagnóstico es un sufrimiento”, añade Zarante. Un diagnóstico oportuno también es imprescindible para que las parejas conozcan los riesgos respecto a posibles futuros embarazos.

“Por todo esto, nosotros queremos continuar tomando más muestras y seguir alimentando ese algoritmo para poder hacerlo más poderoso y eficaz con todos los tipos de rostros”, finaliza Candelo. En el fondo, el propósito de los investigadores ha sido siempre uno: que la cara de algunos de estos síndromes genéticos que se conocen, no sea siempre y únicamente blanca y europea.