Pacientes varias veces positivos: el efecto Dybala

¿Qué tienen en común el futbolista argentino de la Juventus, Paulo Dybala; Ferney Gómez, un médico colombiano especializándose en Cirugía General en la ciudad de Lérida-España, y la actriz colombiana Danna García? Con la pandemia como escenario, los tres están dentro del grupo de personas que han contraído el SARS-CoV-2. A pesar de la aparente mejoría de los síntomas, dieron positivo en los test de control por más de cuatro semanas consecutivas. Hacen parte de una minoría que atrae la atención de los científicos.

En esa misma minoría hay que sumar a las personas diagnosticadas con COVID-19 que ya finalizando su cuadro clínico dieron negativo en las pruebas, pero después de unos días volvieron a dar positivo. Los médicos de Corea del Sur, a comienzos de abril, fueron de los primeros en advertirlo, lo que ha suscitado muchas preguntas: ¿es posible reinfectarse con el nuevo coronavirus?, ¿se reactiva el virus después de un tiempo?, ¿la inmunidad que se logra es o no duradera?, ¿aquellos que siguen dando positivo, o vuelven a serlo, pueden ser fuente de contagio?

Los falsos positivo y falsos negativos de las pruebas

Para dilucidar un poco las explicaciones e hipótesis que se han establecido hasta ahora, tras estas peculiares situaciones, es importante primero recordar algunas ideas en relación con la prueba que se les realiza a los pacientes con COVID-19 (RT-PCR, reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa reversa, por sus siglas en inglés). En la actualidad es la técnica más exacta para detectar el coronavirus, en concreto, fragmentos del material genético del SARS-CoV-2.

Como cualquier otra prueba diagnóstica, en medicina existe la posibilidad de que se presenten errores desde la toma de la muestra hasta su procesamiento, lo que puede llevar a que finalmente, en muy pocos casos, se dé un resultado positivo o negativo que no corresponde a la realidad del paciente.

Es decir, si a un paciente sano, cuya prueba debería salir negativa, por error se reporta como positiva, correspondería a un error llamado falso positivo. Por el contrario, si a un paciente que realmente está infectado por el nuevo coronavirus, la prueba se le informe como negativa, sería un falso negativo; un resultado que es reportado como normal o no detecta la alteración, cuando en realidad sí hay enfermedad en el paciente.

Todas las pruebas diagnósticas en medicina pueden presentar un porcentaje variable de falsos positivos o falsos negativos, algunas más que otras. La RT-PCR para el coronavirus puede tener una tasa de aciertos del 95 %. Entender esto puede permitirnos comprender una entre todas las hipótesis respecto a los casos de COVID-19 que vuelven a dar positivo.

¿Qué pasó en los casos de pacientes en Corea y China?

El 10 de abril, Corea del Sur, que ha sido uno de los países aplaudidos por su estrategia de salud pública frente al nuevo coronavirus, anunció que 91 pacientes que parecían estar libres de la infección habían dado positivo nuevamente a través de una prueba de PCR. Posteriormente, se registraron hasta 263 de estos casos, según informaron los funcionarios de los Centros para el Control de Enfermedades de Corea.

Sin embargo, Corea del Sur no fue el primer país en reportar el fenómeno. En Guangdong, China, los funcionarios de salud encontraron que el 14 % de los pacientes volvieron a dar positivo por COVID-19. En Wuhan, foco de la pandemia, la proporción de pacientes que daban positivo después de dar negativo se calculó entre 5 % y 10 %.

En Corea del Sur investigadores de la U. Nacional de Seúl revisaron el problema. El 23 de abril, Oh Myoung-don, médico líder del Comité Clínico Central para el Control de Enfermedades Emergentes, afirmó que encontraron pocas razones para creer que esos casos podrían ser reinfecciones o reactivaciones de COVID-19. El resultado fue negativo, luego de intentar cultivar el virus a partir de muestras de estos pacientes.

“Las pruebas de PCR en estos pacientes detectan el ácido ribonucleico del virus muerto, pero dichas pruebas realmente no pueden distinguir si el virus está vivo o muerto”, afirmó Oh Myoung-don. Continuó explicando que en las pruebas de PCR el material genético del virus se amplifica, ya sea de un virus vivo o solo de restos de partículas virales no infecciosas, los cuales pueden tomar meses para ser despejados del cuerpo de pacientes recuperados. Esto explicaría los falsos positivos.

Pero también existen otras hipótesis. “Los falsos negativos son sorprendentemente comunes”, señaló Purvi Parikh, inmunóloga de NYU Langone Medical Center en Estados Unidos. Una posibilidad son errores en el proceso de la prueba, otra es que la cantidad de virus en los cuerpos de los pacientes sea baja al momento de la toma de una muestra, la cual dio negativa, y luego se disparó nuevamente dando positivo en controles posteriores. “Podrían haber tenido niveles bajos (del virus) que la prueba no estaba detectando y comenzaron a replicarse nuevamente”, afirmó Brianne Barker, profesora asociada de biología en la Universidad de Drew en Estados Unidos.

¿Estos pacientes que vuelven a dar positivo pueden ser fuente de contagio? Kwon Joon-wook, subdirector de la KCDC, afirmó que hasta el momento no hay evidencia de que una persona que haya vuelto a dar positivo sea infecciosa, a pesar de que alrededor del 44 % de ellos mostraron síntomas leves y, por el momento, no hay peligro de una mayor transmisión secundaria o terciaria. Sin embargo, y con este escenario, después de que los pacientes con coronavirus se declaran recuperados el KCDC recomienda dos semanas más de autoaislamiento. Sung-II Cho, profesor de epidemiologia de la U. Nacional de Seúl, en un artículo en la revista British Medical Journal, también aconsejó a los pacientes dados de alta que permanezcan aislados o en cuarentena por un tiempo hasta asegurarse completamente de que no haya detección del virus.

¿Y los pacientes que persisten positivos por varias semanas?

Al igual que al futbolista Paulo Dybala o la actriz Danna García, en China también se han reportado casos con larga duración de las pruebas positivas. En la revista American Journal of Tropical Medicine and Hygiene se presentó el caso de una paciente de Wuhan de 71 años que fue diagnosticada con COVID-19, requirió hospitalización y en el seguimiento evidenciaron positividad persistente en las pruebas de PCR por aproximadamente 60 días, a pesar de no presentar síntomas desde el día 24.

Médicos del National Taiwan University Hospital también publicaron en la revista Journal of Infection un caso de una paciente de 50 años con COVID-19, en quien lograron aislar el virus SARS-CoV-2 en cultivos celulares tomando muestras hasta el día 18 desde el inicio de los síntomas. Por su parte, la RT-PCR continuó detectando el ARN del virus hasta el día 63 después del inicio de los síntomas, independientemente de que el virus solo se hubiese podido aislar de las muestras respiratorias recolectadas dentro de los primeros 18 días.

De este modo, el fenómeno de positividad prolongada del ARN del SARS-CoV-2 puede ser más común de lo normal, como afirmaron Na Li, Xiao Wang y Tangfeng Lvpocos en una publicación en la revista Journal of Medical Virology. En Wuhan aún está bajo estudio, pero se estima que casi el 10 % de los pacientes diagnosticados con COVID-19 tuvieron positividad de ARN del virus de más de 30 días, incluso posterior a la mejoría de los síntomas.

Los científicos aún sugieren la realización de estudios con más pacientes y con mayor rigurosidad para aclarar el fenómeno y entender hasta qué punto nuestro sistema inmunológico crea defensas duraderas contra el virus.

Inmunidad frente al SARS-CoV-2

Ya que han transcurrido cinco meses desde los primeros casos reportados en Wuhan, es poco para saber cuánto dura la inmunidad o protección frente al virus. Datos de un estudio previo con otros coronavirus desarrollado por científicos de la U. de Columbia, entre 2016 y 2018 describen que las personas estudiadas (191 pacientes) con frecuencia se reinfectaban con el mismo coronavirus, incluso en el mismo año, y a veces más de una vez.

Sin embargo, se desconoce si el SARS-CoV-2 seguirá el patrón de los otros coronavirus estudiados. Si las personas adquieren o no protección duradera al virus, es uno de los grandes misterios en este momento. Por ahora la evidencia preliminar señala una protección temporal contra la reinfección. Desde que se describieron los primeros casos en China en diciembre de 2019, no han habido casos comprobados de personas infectadas dos veces. Sólo los falsos positivos registrados en Corea y otros países.

Otro dato alentador al respecto es que investigadores en China también probaron directamente si los monos macacos resistieron una segunda exposición al nuevo coronavirus. Infectaron a los monos con el virus y luego, cuatro semanas, después de recuperarse, lo intentaron nuevamente. La segunda vez, los monos no desarrollaron síntomas y los investigadores no pudieron encontrar ningún virus en sus gargantas según datos preliminares reportados desde marzo.

Grandes estudios de inmunidad ya se han puesto en marcha, para obtener mayor información y dar respuesta a estos cuestionamientos. En países como Alemania e Inglaterra se tienen planes para evaluar en su población la presencia de anticuerpos contra el virus. En abril, los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU lanzaron el estudio de muestreo de suero pandémico COVID-19, que, busca recolectar muestras de sangre de 10,000 personas. Por lo tanto, hay que seguir al tanto de los resultados que estos estudios arrojen, porque este virus seguirá haciendo camino al andar.

*Médica colombiana.

* Estamos cubriendo de manera responsable esta pandemia, parte de eso es dejar sin restricción todos los contenidos sobre el tema que puedes consultar en el especial sobre Coronavirus. 

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¿Qué tienen en común el futbolista argentino de la Juventus, Paulo Dybala; Ferney Gómez, un médico colombiano especializándose en Cirugía General en la ciudad de Lérida-España, y la actriz colombiana Danna García? Con la pandemia como escenario, los tres están dentro del grupo de personas que han contraído el SARS-CoV-2. A pesar de la aparente mejoría de los síntomas, dieron positivo en los test de control por más de cuatro semanas consecutivas. Hacen parte de una minoría que atrae la atención de los científicos.

En esa misma minoría hay que sumar a las personas diagnosticadas con COVID-19 que ya finalizando su cuadro clínico dieron negativo en las pruebas, pero después de unos días volvieron a dar positivo. Los médicos de Corea del Sur, a comienzos de abril, fueron de los primeros en advertirlo, lo que ha suscitado muchas preguntas: ¿es posible reinfectarse con el nuevo coronavirus?, ¿se reactiva el virus después de un tiempo?, ¿la inmunidad que se logra es o no duradera?, ¿aquellos que siguen dando positivo, o vuelven a serlo, pueden ser fuente de contagio?

Los falsos positivo y falsos negativos de las pruebas

Para dilucidar un poco las explicaciones e hipótesis que se han establecido hasta ahora, tras estas peculiares situaciones, es importante primero recordar algunas ideas en relación con la prueba que se les realiza a los pacientes con COVID-19 (RT-PCR, reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa reversa, por sus siglas en inglés). En la actualidad es la técnica más exacta para detectar el coronavirus, en concreto, fragmentos del material genético del SARS-CoV-2.

Como cualquier otra prueba diagnóstica, en medicina existe la posibilidad de que se presenten errores desde la toma de la muestra hasta su procesamiento, lo que puede llevar a que finalmente, en muy pocos casos, se dé un resultado positivo o negativo que no corresponde a la realidad del paciente.

Es decir, si a un paciente sano, cuya prueba debería salir negativa, por error se reporta como positiva, correspondería a un error llamado falso positivo. Por el contrario, si a un paciente que realmente está infectado por el nuevo coronavirus, la prueba se le informe como negativa, sería un falso negativo; un resultado que es reportado como normal o no detecta la alteración, cuando en realidad sí hay enfermedad en el paciente.

Todas las pruebas diagnósticas en medicina pueden presentar un porcentaje variable de falsos positivos o falsos negativos, algunas más que otras. La RT-PCR para el coronavirus puede tener una tasa de aciertos del 95 %. Entender esto puede permitirnos comprender una entre todas las hipótesis respecto a los casos de COVID-19 que vuelven a dar positivo.

¿Qué pasó en los casos de pacientes en Corea y China?

El 10 de abril, Corea del Sur, que ha sido uno de los países aplaudidos por su estrategia de salud pública frente al nuevo coronavirus, anunció que 91 pacientes que parecían estar libres de la infección habían dado positivo nuevamente a través de una prueba de PCR. Posteriormente, se registraron hasta 263 de estos casos, según informaron los funcionarios de los Centros para el Control de Enfermedades de Corea.

Sin embargo, Corea del Sur no fue el primer país en reportar el fenómeno. En Guangdong, China, los funcionarios de salud encontraron que el 14 % de los pacientes volvieron a dar positivo por COVID-19. En Wuhan, foco de la pandemia, la proporción de pacientes que daban positivo después de dar negativo se calculó entre 5 % y 10 %.

En Corea del Sur investigadores de la U. Nacional de Seúl revisaron el problema. El 23 de abril, Oh Myoung-don, médico líder del Comité Clínico Central para el Control de Enfermedades Emergentes, afirmó que encontraron pocas razones para creer que esos casos podrían ser reinfecciones o reactivaciones de COVID-19. El resultado fue negativo, luego de intentar cultivar el virus a partir de muestras de estos pacientes.

“Las pruebas de PCR en estos pacientes detectan el ácido ribonucleico del virus muerto, pero dichas pruebas realmente no pueden distinguir si el virus está vivo o muerto”, afirmó Oh Myoung-don. Continuó explicando que en las pruebas de PCR el material genético del virus se amplifica, ya sea de un virus vivo o solo de restos de partículas virales no infecciosas, los cuales pueden tomar meses para ser despejados del cuerpo de pacientes recuperados. Esto explicaría los falsos positivos.

Pero también existen otras hipótesis. “Los falsos negativos son sorprendentemente comunes”, señaló Purvi Parikh, inmunóloga de NYU Langone Medical Center en Estados Unidos. Una posibilidad son errores en el proceso de la prueba, otra es que la cantidad de virus en los cuerpos de los pacientes sea baja al momento de la toma de una muestra, la cual dio negativa, y luego se disparó nuevamente dando positivo en controles posteriores. “Podrían haber tenido niveles bajos (del virus) que la prueba no estaba detectando y comenzaron a replicarse nuevamente”, afirmó Brianne Barker, profesora asociada de biología en la Universidad de Drew en Estados Unidos.

¿Estos pacientes que vuelven a dar positivo pueden ser fuente de contagio? Kwon Joon-wook, subdirector de la KCDC, afirmó que hasta el momento no hay evidencia de que una persona que haya vuelto a dar positivo sea infecciosa, a pesar de que alrededor del 44 % de ellos mostraron síntomas leves y, por el momento, no hay peligro de una mayor transmisión secundaria o terciaria. Sin embargo, y con este escenario, después de que los pacientes con coronavirus se declaran recuperados el KCDC recomienda dos semanas más de autoaislamiento. Sung-II Cho, profesor de epidemiologia de la U. Nacional de Seúl, en un artículo en la revista British Medical Journal, también aconsejó a los pacientes dados de alta que permanezcan aislados o en cuarentena por un tiempo hasta asegurarse completamente de que no haya detección del virus.

¿Y los pacientes que persisten positivos por varias semanas?

Al igual que al futbolista Paulo Dybala o la actriz Danna García, en China también se han reportado casos con larga duración de las pruebas positivas. En la revista American Journal of Tropical Medicine and Hygiene se presentó el caso de una paciente de Wuhan de 71 años que fue diagnosticada con COVID-19, requirió hospitalización y en el seguimiento evidenciaron positividad persistente en las pruebas de PCR por aproximadamente 60 días, a pesar de no presentar síntomas desde el día 24.

Médicos del National Taiwan University Hospital también publicaron en la revista Journal of Infection un caso de una paciente de 50 años con COVID-19, en quien lograron aislar el virus SARS-CoV-2 en cultivos celulares tomando muestras hasta el día 18 desde el inicio de los síntomas. Por su parte, la RT-PCR continuó detectando el ARN del virus hasta el día 63 después del inicio de los síntomas, independientemente de que el virus solo se hubiese podido aislar de las muestras respiratorias recolectadas dentro de los primeros 18 días.

De este modo, el fenómeno de positividad prolongada del ARN del SARS-CoV-2 puede ser más común de lo normal, como afirmaron Na Li, Xiao Wang y Tangfeng Lvpocos en una publicación en la revista Journal of Medical Virology. En Wuhan aún está bajo estudio, pero se estima que casi el 10 % de los pacientes diagnosticados con COVID-19 tuvieron positividad de ARN del virus de más de 30 días, incluso posterior a la mejoría de los síntomas.

Los científicos aún sugieren la realización de estudios con más pacientes y con mayor rigurosidad para aclarar el fenómeno y entender hasta qué punto nuestro sistema inmunológico crea defensas duraderas contra el virus.

Inmunidad frente al SARS-CoV-2

Ya que han transcurrido cinco meses desde los primeros casos reportados en Wuhan, es poco para saber cuánto dura la inmunidad o protección frente al virus. Datos de un estudio previo con otros coronavirus desarrollado por científicos de la U. de Columbia, entre 2016 y 2018 describen que las personas estudiadas (191 pacientes) con frecuencia se reinfectaban con el mismo coronavirus, incluso en el mismo año, y a veces más de una vez.

Sin embargo, se desconoce si el SARS-CoV-2 seguirá el patrón de los otros coronavirus estudiados. Si las personas adquieren o no protección duradera al virus, es uno de los grandes misterios en este momento. Por ahora la evidencia preliminar señala una protección temporal contra la reinfección. Desde que se describieron los primeros casos en China en diciembre de 2019, no han habido casos comprobados de personas infectadas dos veces. Sólo los falsos positivos registrados en Corea y otros países.

Otro dato alentador al respecto es que investigadores en China también probaron directamente si los monos macacos resistieron una segunda exposición al nuevo coronavirus. Infectaron a los monos con el virus y luego, cuatro semanas, después de recuperarse, lo intentaron nuevamente. La segunda vez, los monos no desarrollaron síntomas y los investigadores no pudieron encontrar ningún virus en sus gargantas según datos preliminares reportados desde marzo.

Grandes estudios de inmunidad ya se han puesto en marcha, para obtener mayor información y dar respuesta a estos cuestionamientos. En países como Alemania e Inglaterra se tienen planes para evaluar en su población la presencia de anticuerpos contra el virus. En abril, los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU lanzaron el estudio de muestreo de suero pandémico COVID-19, que, busca recolectar muestras de sangre de 10,000 personas. Por lo tanto, hay que seguir al tanto de los resultados que estos estudios arrojen, porque este virus seguirá haciendo camino al andar.

*Médica colombiana.

* Estamos cubriendo de manera responsable esta pandemia, parte de eso es dejar sin restricción todos los contenidos sobre el tema que puedes consultar en el especial sobre Coronavirus. 

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