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Este lunes 7 de octubre, el jurado del Instituto Karolinska de Suecia anunció los ganadores del Premio Nobel de Medicina 2024. Se trata de los científicos Victor Ambros y Gary Ruvkun, reconocidos “por el descubrimiento del microARN y su papel en la regulación genética postranscripcional”.
Ambros nació en 1953 en Hanover, New Hampshire, EE. UU. Obtuvo su doctorado en 1979 en el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), donde también llevó a cabo su investigación postdoctoral entre 1979 y 1985. En 1985, se unió a la Universidad de Harvard como investigador principal. Fue profesor en la Facultad de Medicina de Dartmouth desde 1992 hasta 2007. Actualmente, ocupa un cargo como profesor en la Universidad de Massachusetts. Ruvkun, a su vez, nació en Berkeley, California, EE. UU., en 1952. Obtuvo su doctorado en la Universidad de Harvard en 1982. Fue investigador postdoctoral en el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) entre 1982 y 1985. Se convirtió en investigador principal en el Hospital General de Massachusetts y la Facultad de Medicina de Harvard en 1985, donde ahora es profesor de Genética.
Según el jurado, el “innovador descubrimiento” de los dos científicos “reveló un principio nuevo de regulación genética que resultó ser esencial para los organismos multicelulares, incluidos los humanos”.
Para entender esto, hay que saber que la información en nuestros cromosomas puede compararse con un manual de instrucciones para todas las células de nuestro cuerpo. Cada célula tiene los mismos cromosomas, lo que significa que posee el mismo conjunto de genes y las mismas instrucciones. Sin embargo, las células, como las musculares y las nerviosas, tienen características muy diferentes. ¿De dónde provienen estas diferencias? La clave está en la regulación genética, que permite a cada célula activar solo las instrucciones necesarias. Esto asegura que solo los genes adecuados estén activos en cada tipo de célula.
“Ambros y Ruvkun se interesaron por el modo en que se desarrollan los distintos tipos de células”; detalla el Instituto. “Descubrieron el microARN, una nueva clase de moléculas de ARN diminutas que desempeñan un papel crucial en la regulación genética. Su descubrimiento revolucionario reveló un principio completamente nuevo de regulación genética que resultó ser esencial para los organismos multicelulares, incluidos los humanos”. Gracias a esto, ahora se sabe que “el genoma humano codifica más de mil microARN. Su descubrimiento reveló una dimensión completamente nueva de la regulación genética. Los microARN están demostrando ser fundamentalmente importantes para el desarrollo y el funcionamiento de los organismos”.
Conocido como el Premio Nobel de Fisiología o Medicina, fue establecido en 1895 a través del testamento de Alfred Nobel, el inventor de la dinamita. Nobel quería que su legado se destinara a premiar descubrimientos que beneficiaran a la humanidad. En 2023 fue otorgado a Katalin Karikó y Drew Weissman, dos científicos cuyas investigaciones fueron cruciales para el desarrollo de las vacunas de ARN mensajero para el covid-19, que salvaron millones de vidas. Las vacunas de Pfizer y de Moderna estaban “basadas” en esta tecnología.
Desde 1901, este premio ha sido otorgado anualmente por el Instituto Karolinska de Suecia a personas o equipos que realizan contribuciones sobresalientes en el campo de la medicina y la fisiología. Entre los galardonados se encuentran descubrimientos clave como la penicilina (Alexander Fleming, 1945), el ADN (Watson, Crick y Wilkins, 1962) y la terapia de insulina para la diabetes (Banting y Macleod, 1923).
¿Cómo sucede?
Desde mediados del siglo XX, sabemos que la información genética se transfiere del ADN a las células a través de a algo que se llama ARN mensajero (ARNm). Se trata de una pequeña molécula que actúa como un mensajero, llevando las instrucciones del ADN a las partes de la célula que producen proteínas. Son estas proteínas las que realizan diversas funciones en el cuerpo, como construir y reparar tejidos, facilitar reacciones químicas y regular los procesos biológicos. Todo esto se conoce como “transcripción”.
Nuestros órganos y tejidos están compuestos por muchos tipos de células diferentes, todas con información genética idéntica almacenada en el ADN. Sin embargo, estas diferentes células expresan conjuntos únicos de proteínas. ¿Cómo es posible que si el ADN es el mismo y el ARNm hizo el proceso de transcripción igual, las células produzcan proteínas distintas? Esa fue la pregunta que se hicieron los nuevos ganadores del Nobel.
La respuesta que encontraron está en la regulación precisa de la actividad genética, de modo que solo el conjunto correcto de genes esté activo en cada tipo de célula específico. Es decir, a pesar de que todas las células comparten el mismo ADN, diferentes mecanismos de regulación permiten que cada tipo de célula, como las musculares o nerviosas, active únicamente los genes que necesita para cumplir con su función. “Esto permite, por ejemplo, que las células musculares, las células intestinales y los diferentes tipos de células nerviosas realicen sus funciones especializadas”, explican los jurados del Nobel de Medicina.
Si esa regulación genética falla, puede provocar enfermedades graves como el cáncer, la diabetes o la autoinmunidad. En los años 80, Victor Ambros y Gary Ruvkun estudiaron dos cepas mutantes de gusanos llamados C. elegans, que presentaban problemas en el desarrollo celular. Uno de estos genes con problemas era llamado científicamente lin-14, que debía activarse en un momento específico para que las células se desarrollaran correctamente, pero que no lo estaba haciendo. Ambros había demostrado en el pasado que otro gen, el lin-4, actuaba como un regulador negativo de lin-14, es decir, inhibía su actividad. Sin embargo, se desconocía el mecanismo exacto mediante el cual lin-4 bloqueaba el desarrollo de lin-14.
Después de su investigación postdoctoral, Ambros realizó un mapeo que permitió la clonación de lin-4 y condujo a un hallazgo bastante inesperado: el gen lin-4 produjo una molécula de ARN inusualmente corta que carecía de un código para la producción de proteínas. De manera paralela, Gary Ruvkun estaba trabajando en su propio laboratorio y se centró en entender cómo se regulaba el gen lin-14. En ese momento, la idea común era que la regulación genética ocurría cuando se detenía la producción de ARNm (el mensajero del ADN). Sin embargo, Ruvkun descubrió que esto no era lo que pasaba con lin-14.
En cambio, Ruvkun encontró un segmento en el ARNm de lin-14 inusualmente corto. Cuando Ambros y Ruvkun compararon sus hallazgos, se dieron cuenta de que la pequeña secuencia de lin-4 coincidía exactamente con partes específicas del ARNm de lin-14. Habían descubierto un nuevo principio de regulación genética, mediado por un tipo de ARN previamente desconocido, el microARN. Se trata entonces de secuencias de ARN muy cortas que actúan como reguladores de la expresión génica. Esto significa que pueden unirse a moléculas de ARN mensajero (ARNm) y bloquear su traducción a proteínas, o promover su degradación. Así, controlan cuánta proteína se produce a partir de un gen específico.
Los resultados de los dos científicos fueron publicados en 1993 en dos artículos en la revista Cell. “Los resultados publicados fueron recibidos inicialmente con un silencio casi ensordecedor por parte de la comunidad científica. Aunque los resultados eran interesantes, el inusual mecanismo de regulación genética se consideró una peculiaridad de C. elegans, probablemente irrelevante para los humanos y otros animales más complejos”, recuerdan los jurados del Nobel. Sin embargo, esto cambió en el año 2000.
Ese año, el grupo de investigación de Ruvkun publicó su descubrimiento de otro microARN, codificado por un llamado gen let-7. A diferencia de lin-4, el gen let-7 está presente en todo el reino animal. “El artículo despertó un gran interés y, en los años siguientes, se identificaron cientos de microARN diferentes. Hoy, sabemos que hay más de mil genes para diferentes microARN en humanos, y que la regulación genética por microARN es universal entre los organismos multicelulares”, dice el Instituto Karolinska, que finaliza: “el descubrimiento fundamental de Ambros y Ruvkun en el pequeño gusano C. elegans fue inesperado y reveló una nueva dimensión de la regulación genética, esencial para todas las formas de vida complejas”.
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