Estás conduciendo hacia algún lugar, con la vista fija en la carretera, cuando empiezas a sentir una sensación de hormigueo en la parte inferior del abdomen. Esa Coca-Cola extra grande que bebiste hace una hora ha llegado a través de tus riñones hasta tu vejiga. “Es hora de detenerse”, piensas, mientras buscas una salida de la ruta.
Para la mayoría de las personas, hacer una parada de descanso en la autopista es una experiencia profundamente mundana. Pero no para la neurocientífica Rita Valentino, que ha estudiado cómo el cerebro percibe, interpreta y actúa según las señales de la vejiga. Le fascina la habilidad del cerebro para captar sensaciones de la vejiga, combinarlas con señales externas al cuerpo, como las imágenes y los sonidos de la carretera, y luego usar esa información para actuar —en ese escenario, sería encontrar un lugar seguro y socialmente adecuado para orinar—. “Para mí, es realmente un ejemplo de una de las cosas maravillosas que hace el cerebro”, asegura.
Los científicos solían pensar que nuestra vejiga estaba gobernada por un reflejo relativamente simple —un interruptor de “encendido-apagado” que señala cuándo almacenar la orina o cuándo liberarla—. “Ahora nos damos cuenta de que es mucho más complejo que eso”, dice Valentino, actual directora de la división de neurociencia y comportamiento del Instituto Nacional contra el Abuso de Drogas de EE.UU. En la toma de decisiones participa una intrincada red de regiones cerebrales que contribuye a funciones como la toma de decisiones, las interacciones sociales y la conciencia del estado interno de nuestro cuerpo, también llamada interocepción.
Además de ser asombrosamente complejo, el sistema también es delicado. Los científicos estiman, por ejemplo, que más de 1 de cada 10 adultos padece el síndrome de vejiga hiperactiva —un conjunto común de síntomas que incluye urgencia urinaria (la sensación de necesidad de orinar incluso cuando la vejiga no está llena), nocturia (la necesidad de orinar con frecuencia durante la noche) e incontinencia—. Aunque los tratamientos existentes pueden mejorar los síntomas en algunas personas, no funcionan para todas, dice Martin Michel, farmacólogo de la Universidad Johannes Gutenberg en Mainz (Alemania) que investiga terapias para los trastornos de la vejiga. Desarrollar mejores fármacos ha resultado tan desafiante que todas las principales compañías farmacéuticas han abandonado el esfuerzo, añade.
Sin embargo, recientemente un auge de nuevas investigaciones está abriendo el campo a otras hipótesis y enfoques de tratamiento. Aunque las terapias para los trastornos de la vejiga históricamente se han enfocado en la vejiga, los nuevos estudios señalan al cerebro como otro objetivo potencial, dice Valentino.
Combinado con estudios destinados a explicar por qué ciertos grupos, como las mujeres posmenopáusicas, son más propensos a sufrir problemas de vejiga, la investigación sugiere que no deberíamos aceptar que los síntomas como la incontinencia son inevitables, dice Indira Mysorekar, microbióloga del Baylor College of Medicine, en Houston. A menudo nos dicen que estos problemas son parte del envejecimiento, en especial en el caso de las mujeres — “y eso es cierto hasta cierto punto”, dice—. Pero muchos problemas comunes se pueden evitar y tratar con éxito, asegura: “No tenemos que vivir con dolor o malestar”.
Un delicado equilibrio
La vejiga humana es, al nivel más básico, una bolsa elástica. Para llenar su capacidad —un volumen de 400 a 500 mililitros (unas dos tazas) de orina en la mayoría de los adultos sanos— debe sufrir una de las expansiones más extremas de cualquier órgano del cuerpo humano, creciendo alrededor de seis veces desde su estado arrugado y vacío.
Para estirarse de ese modo, la pared de músculo liso que envuelve la vejiga, llamada detrusor, debe relajarse. Al mismo tiempo, los músculos del esfínter que rodean la abertura inferior de la vejiga, o uretra, deben contraerse, en lo que los científicos llaman el reflejo de guardia.
Mientras se llena o cuando está completa, la vejiga pasa más del 95 % de su tiempo en modo de almacenamiento, lo que nos permite realizar nuestras actividades diarias sin fugas. En algún momento —idealmente, cuando decidimos que es hora de orinar—, el órgano cambia del modo de almacenamiento al modo de liberación. Para ello, el músculo detrusor debe contraerse con fuerza para expulsar la orina, mientras que los músculos del esfínter que rodean la uretra se relajan simultáneamente para dejar salir la orina.
Durante un siglo, los fisiólogos se han preguntado cómo coordina el cuerpo el cambio entre almacenamiento y liberación. En la década de los años veinte, un cirujano llamado Frederick Barrington, del University College de Londres, buscó el interruptor de encendido y apagado en el tronco del encéfalo, la parte más baja del cerebro que se conecta con la médula espinal.
Trabajando con gatos sedados, Barrington usó una aguja electrificada para dañar áreas ligeramente diferentes de la parte del tronco encefálico llamada puente o protuberancia que maneja funciones vitales como dormir y respirar.
Cuando los gatos se despertaron, Barrington notó que algunos demostraban deseos de orinar —rascándose, dando vueltas o agachándose— pero no podían hacerlo voluntariamente. En tanto, los gatos con lesiones en una parte diferente del puente encefálico parecían haber perdido la conciencia de la necesidad de orinar, orinaban en momentos aleatorios y parecían asustados cada vez que ocurría. Claramente, el puente sirvió como un importante centro de mando para la función urinaria, indicando a la vejiga cuándo liberar orina.
Más allá del núcleo de Barrington
El trabajo de Barrington sentó las bases de la actual comprensión de los circuitos neuronales del control de la vejiga. Pero ahora sabemos que, además del puente encefálico, hay mucho más involucrado.
A medida que la vejiga se llena de orina, las células sensibles al estiramiento en el detrusor, así como en las capas internas de la pared de la vejiga, envían señales que viajan por la médula espinal hasta una parte del tronco encefálico llamada sustancia gris periacueductal. Luego, las señales llegan a una región llamada ínsula, que actúa como una especie de sensor: cuanto más llena está la vejiga, más neuronas de la ínsula disparan pequeños pulsos eléctricos llamados potenciales de acción.
Luego, una región del cerebro responsable de planificar y tomar decisiones —la corteza prefrontal— calcula si es un momento socialmente aceptable para orinar. Si la respuesta es sí, envía una señal de regreso a la sustancia gris periacueductal, que a su vez envía la señal de que todo está bien que llega hasta esa parte de la puente encefálico que Barrington identificó en los gatos —ahora acertadamente llamada núcleo de Barrington—. La señal regresa a la vejiga y voila, se produce la micción.
Durante la última década, herramientas súper precisas para mapear cómo se conectan e interactúan diferentes regiones del cerebro han hecho que la imagen sea aún más elaborada.
Valentino y su equipo han utilizado una técnica que, de manera simultánea, puede monitorear y analizar la actividad eléctrica de las neuronas en múltiples sitios dentro del cerebro para mostrar que las neuronas ubicadas en una parte del tronco encefálico, llamada locus cerúleo, comienzan a dispararse en un patrón rítmico constante cuando la vejiga alcanza un cierto nivel de plenitud.
Como una onda, esta actividad se propaga a la capa externa del cerebro, la corteza, y lo despierta a un estado más alerta unos 30 segundos antes de que ocurra la micción. Valentino espera que observaciones como esta puedan ayudar a crear tratamientos para problemas comunes como la nocturia y la enuresis, pero también a explicar algo básico que la mayoría de las personas han experimentado.
“Creo que esa es una de las principales razones por las que te despiertas cuando tienes que orinar”, dice Valentino. “El locus dice: ‘Deja lo que estás haciendo y concéntrate en esto’”.
Aprender a esperar
Se necesita tiempo para desarrollar el control sobre cuándo y dónde orinamos, como puede atestiguar cualquiera que haya enseñado a un niño pequeño a ir al baño. Al nacer, la micción no está gobernada por el cerebro, sino por un reflejo espinal que entra en acción cuando la vejiga alcanza cierta capacidad.
Solo alrededor de los tres o cuatro años de edad las regiones del cerebro que gobiernan funciones como la conciencia social y la toma de decisiones anulan el reflejo, dice Hanneke Verstegen, neurocientífica del Centro Médico Beth Israel Deaconess y de la Escuela de Medicina de Harvard, en Boston.
No es posible observar cómo se desarrolla este proceso en el tronco del encéfalo de los bebés humanos. Pero Verstegen y sus colegas están estudiando un proceso similar en crías de ratones de laboratorio, que logran el control voluntario sobre la micción entre las tres y cinco semanas aproximadamente. En ese momento, las crías de ratón empiezan a orinar en un rincón designado —un comportamiento que no se diferencia del de los niños pequeños que ya saben ir al baño, dice—.
Curiosamente, el reflejo espinal automático, más primitivo, que tenemos cuando somos bebés nunca desaparece por completo: cuando una lesión de la médula espinal daña los nervios que transportan señales entre la vejiga y el cerebro, el reflejo puede resurgir, causando a menudo incontinencia u otros problemas que requieren el uso de un catéter.
Las lesiones de la médula espinal son solo una de las muchas formas en que la comunicación entre el cerebro y la vejiga puede fallar. A medida que el cerebro envejece, las proyecciones neuronales largas y delgadas que transmiten mensajes dentro y entre las regiones que controlan la micción también pueden perder su integridad y alterar la función normal de la vejiga —un proceso que a menudo se acelera en las enfermedades de Parkinson y Alzheimer.
La física médica Becky Clarkson, de la Universidad de Pittsburgh, y sus colegas están utilizando herramientas de neuroimagen, como la resonancia magnética funcional (fMRI), que observa las fluctuaciones en los niveles de oxígeno en sangre para indicar qué partes del cerebro están activas y comprender cómo se componen los elegantes mecanismos cerebrales que gobiernan la micción. “Estamos intentando determinar qué vías pueden causar daños”, dice. “¿Cómo hace normalmente el cerebro para controlar la vejiga? ¿Por qué no lo logra?”
La mayoría de quienes participan en los estudios de Clarkson son mujeres mayores de 60 años, el grupo de personas que tiene la tasa más alta de síndrome de vejiga hiperactiva. Aproximadamente el 11 % de la población general tiene vejiga hiperactiva, pero más del 45 % de las mujeres posmenopáusicas padecen síntomas.
Los científicos no están seguros de qué es lo que causa el síndrome de vejiga hiperactiva ni por qué es tan común en mujeres mayores. Algunos apuntan a cambios en la propia vejiga. Mysorekar, por ejemplo, ha descubierto que durante la menopausia, una proliferación de células inmunitarias forman pequeños bultos que se asemejan a ganglios linfáticos en el revestimiento de la vejiga femenina. Estas lesiones aumentan la sensibilidad de la vejiga incluso a niveles nominales de E. coli, la bacteria que causa la mayoría de las infecciones del tracto urinario, dice, causando dolor crónico de vejiga o síndrome de vejiga hiperactiva.
Otro factor importante que contribuye al síndrome de vejiga hiperactiva tanto en mujeres como en hombres es la hiperactividad del detrusor —contracciones erráticas del músculo de la vejiga que envían señales falsas al cerebro de que está llena—. Casi todos los tratamientos existentes tienen como objetivo calmar estos espasmos: la clase de fármacos más recetados, los antimuscarínicos, bloquean la actividad de la acetilcolina, una sustancia química de señalización nerviosa que desencadena las contracciones del detrusor, por ejemplo.
Si los medicamentos no funcionan, los médicos suelen recomendar dosificar el detrusor con inyecciones de toxina botulínica, también conocida como Botox, para que no se contraiga tanto. A veces, también envían corriente eléctrica a los nervios de la médula espinal a través de un implante quirúrgico o electrodos colocados en la piel, intentando restablecer la actividad normal de los nervios espinales que controlan el músculo de la vejiga.
“¿Cómo hace normalmente el cerebro para controlar la vejiga? ¿Por qué no lo logra?”<br/>
BECKY CLARKSON
El problema con todos estos tratamientos para dominar el detrusor es que pueden tener efectos secundarios no deseados —que incluyen, en casos raros, la alteración de la capacidad de liberar orina, dice Michel—. “Es una línea muy delgada —si haces demasiado, ya no podrás expulsar; si haces muy poco, tienes problemas con el almacenamiento—”.
Los fármacos antimuscarínicos se han relacionado con síntomas de deterioro cognitivo, en especial en personas mayores, lo que genera preocupaciones sobre su seguridad. Y no todas las personas con síndrome de vejiga hiperactiva tienen un músculo detrusor hiperactivo, lo que llevó a algunos científicos a preguntarse si el problema de algunos pacientes radica en otra parte del cuerpo, como el interior del cerebro.
A salvo en casa
Si alguna vez has regresado a casa después de un largo día de trabajo y —justo cuando abres la puerta— sintes una repentina e incluso abrumadora necesidad de orinar, habrás experimentado el estrecho vínculo entre el cerebro y la vejiga que los científicos conocen desde hace mucho tiempo. Este tipo de urgencia, llamada “incontinencia de llavero”, no tiene nada que ver con cuán llena esté la vejiga. (También es diferente de la incapacidad física para retener la orina cuando estornudamos, tosemos o saltamos: ese problema común, llamado incontinencia de esfuerzo, generalmente ocurre debido a la debilidad de los músculos del piso pélvico).
Algunos científicos piensan que las sensaciones de urgencia que caracterizan el síndrome de vejiga hiperactiva pueden ser respuestas condicionadas como las que el fisiólogo ruso Ivan Pavlov creó en la década de 1890 cuando entrenó perros para asociar la comida con el sonido de un metrónomo. Para algunas personas, ese condicionamiento podría significar años de espera para llegar a casa a orinar y poder usar sus propios baños, plantean Clarkson y su equipo. Para otros, pueden surgir de una variedad de situaciones y desencadenantes, como el sonido del agua corriendo. Es normal que sensaciones tan intensas ocurran de manera ocasional, pero si suceden con frecuencia, los investigadores lo consideran un síntoma potencialmente preocupante.
Las mujeres con vejigas hiperactivas a menudo tienen patrones inusuales de actividad cerebral, según hallaron Clarkson y otros grupos. En un experimento típico en el laboratorio de Clarkson, las participantes del estudio se acostaron en un resonador magnético funcional mientras un catéter les infundía líquido en la vejiga hasta que dijeron que se sentían llenas. Luego, un técnico extrajo un poco de líquido y después lo reemplazó, repitiendo el proceso varias veces.
Utilizando este enfoque, Clarkson y otros investigadores han construido un modelo de cómo el cerebro controla la vejiga, involucrando regiones como la ínsula, que procesa las señales de llenado de la vejiga, y la corteza prefrontal, que ayuda a determinar si es el momento y el lugar apropiados para orinar. Dos regiones adicionales, el área motora suplementaria y la corteza cingulada anterior, parecen trabajar juntas para medir cuán urgente es la necesidad de orinar y ejecutar las contracciones de los músculos del piso pélvico que nos ayudan a aguantar hasta encontrar un baño. Estas áreas tienden a ser más activas en algunas personas con síndrome de vejiga hiperactiva, lo que posiblemente contribuya a la abrumadora sensación de urgencia incluso cuando sus vejigas están solo parcialmente llenas. “Creemos que es casi como una estación de pánico”, dice Clarkson. “Cuando tienes urgencia, tienes que hacer”.
Hace unos años, uno de los colegas de Clarkson observó que los impulsos intensos en el síndrome de vejiga hiperactiva son similares a los antojos que sienten los exfumadores en determinadas situaciones, como un bar donde solían fumar. Intrigada, Clarkson se asoció con la investigadora de cesación del tabaquismo, Cynthia Conklin, de la Universidad de Pittsburgh, adaptando un método de estudios sobre el hábito de fumar para investigar cómo las mujeres con vejiga hiperactiva responden a desencadenantes personales.
A las mujeres se les mostraron fotos de los lugares que desencadenaron su propia urgencia, como las puertas de su casa o, en un caso, la entrada de un supermercado Target. Ver esos lugares dispara una mayor actividad en las regiones del cerebro asociadas con la atención, la toma de decisiones y el control de la vejiga, en comparación con las fotografías “seguras”.
Ciertas terapias conductuales parecen ayudar a las mujeres con síndrome de vejiga hiperactiva a responder con más calma a los desencadenantes de urgencia, dice Clarkson. Por ejemplo, los datos preliminares de su equipo sugieren que las técnicas de mindfulness, como la meditación de escaneo corporal, que incita a los participantes a relajarse de la cabeza a los pies, pueden reducir la intensidad de las sensaciones de la vejiga. También hallaron que una forma no invasiva de estimulación cerebral llamada estimulación transcraneal de corriente directa, o tDCS, podría aliviar la urgencia.
Clarkson y su equipo también han explorado cómo la actividad cerebral difiere entre las mujeres que responden y las que no responden al tratamiento con toxina botulínica y la terapia de los músculos del suelo pélvico, y actualmente están investigando si tomar medicamentos que comúnmente se recetan para la vejiga produce cambios en el cerebro.
Muchas mujeres mayores —y hombres— ya están tomando múltiples medicamentos anticolinérgicos, que incluyen la clase más recetada de fármacos para la vejiga, los antimuscarínicos, cuando buscan tratamiento para la vejiga hiperactiva. Dada la preocupación de que tomar demasiados medicamentos de este tipo pueda causar problemas cognitivos, Clarkson espera agregar opciones de tratamiento no farmacológico al menú. “Si podemos liberar a las personas de los fármacos, sería fantástico”, afirma.
Causas de la vejiga hiperactiva
La mayoría de los investigadores coincide en que el principal obstáculo para encontrar tratamientos más efectivos para el síndrome de vejiga hiperactiva es que el diagnóstico es muy confuso: en lugar de un solo trastorno, es un grupo vago de síntomas que pueden ser causados por muchas afecciones diferentes, desde la enfermedad de Parkinson hasta una lesión en la columna vertebral, diabetes o ninguna de los anteriores. Pero los casos a menudo se agrupan y atienden como si fueran la misma afección, dice el neurocientífico Aaron Mickle, del Colegio Médico de Wisconsin.
Mickle está estudiando cómo diferentes condiciones afectan el revestimiento de la vejiga, el urotelio —una capa de tejido suave, autorrenovante, que puede estirarse y aplanarse para adaptarse a los cambios en el volumen de la vejiga—. Aunque los científicos alguna vez consideraron el urotelio como una barrera pasiva que hace que las paredes de la vejiga sean a prueba de fugas, ahora se sabe que desempeña un papel clave en la señalización del estiramiento de la vejiga a medida que se llena.
Una de las razones por las que el urotelio es tan sensible es que muchas de sus células contienen múltiples tipos de canales iónicos activados mecánicamente —proteínas que se ubican en las membranas celulares y son literalmente canales hacia el interior de la célula—. Cuando la membrana celular se estira, empuja o se deforma de otro modo, estos canales se abren, lo que permite que los iones cargados positivamente fluyan dentro de la célula, explica Kate Poole, fisióloga de la Universidad de Nueva Gales del Sur en Australia y autora de un artículo de 2022 sobre canales iónicos activados mecánicamente en mamíferos publicado en la revista Annual Review of Physiology.
Las neuronas sensoriales que se extienden hacia el urotelio contienen estos canales de detección de fuerza; cuando la entrada de iones positivos alcanza un cierto umbral en estos nervios, se comunican directamente con los nervios de la columna y el cerebro a través de impulsos eléctricos. Sin embargo, curiosamente, las células no neuronales del urotelio también contienen una variedad de canales iónicos activados mecánicamente, lo que sugiere que también pueden indicar que la vejiga está llena.
En 2023, Mickle utilizó la optogenética —en la que la descarga de un rayo láser activa o desactiva de forma remota células seleccionadas en animales— para estimular selectivamente algunas de estas células uroteliales no neuronales. Ya en el primer intento, eso fue suficiente para activar las neuronas sensoriales y desencadenar las contracciones de la vejiga.
Con el tiempo, Mickle espera desarrollar un sistema optogenético inalámbrico que monitoree y modifique continuamente la actividad de tipos específicos de células de la vejiga humana. (Aunque hasta ahora la técnica optogenética se ha utilizado principalmente en animales de laboratorio, los investigadores están explorando su uso en humanos).
Otros grupos están investigando cómo los fármacos se dirigen a los canales de detección de fuerza en las células de la vejiga, así como a otros canales que se abren en respuesta a diversas hormonas y sustancias químicas de señalización nerviosa. Estos incluyen un grupo de proteínas con forma de hélice que detectan fuerza, llamadas canales Piezo, que desempeñan un papel importante en la sensibilidad de la vejiga. En 2020, un estudio publicado en Nature mostró que, además de otros trastornos profundos, como problemas para caminar, las personas con una rara mutación que afecta a un tipo de estos canales, llamado Piezo2, tienen dificultades para sentir que se llena su vejiga. Algunos deben orinar en un horario establecido o presionar físicamente la vejiga para orinar.
Algunos científicos esperan apuntar a los canales Piezo2 para tratar una variedad de trastornos de la vejiga. Una ventaja de apuntar a estos canales, dice Poole, es que son “intrínsecamente farmacológicos”, lo que significa que los investigadores a menudo pueden encontrar pequeñas moléculas que los activen o desactiven incluso si normalmente responden a estímulos mecánicos.
Pero también hay una desventaja: al igual que otros canales iónicos que los investigadores han intentado atacar en la vejiga, los canales Piezo2 se pueden encontrar en todo el cuerpo, incluidos los pulmones, las articulaciones y el corazón. Por ende, cualquier fármaco que afecte los canales de la vejiga probablemente afectará a otras partes del cuerpo, provocando problemas de seguridad. Michel señala un ensayo clínico de un medicamento que funcionó en otro tipo de canales iónicos en la vejiga —los que permiten que los iones de potasio ingresen a las células—, pero tuvo que suspenderse porque causó problemas hepáticos.
Hay al menos una forma de superar ese obstáculo, aunque sea en teoría: terapias genéticas que se dirigen específicamente al tejido de la vejiga porque se inyectaron directamente en el músculo detrusor o se infundieron mediante un catéter en la uretra. En 2023, un equipo científico publicó datos preliminares pero alentadores de un ensayo clínico con 67 pacientes de una terapia genética dirigida a los canales de potasio de la vejiga.
Aunque los científicos que se centran en la vejiga y el tracto urinario tradicionalmente han trabajado por separado de los que investigan la médula espinal y el cerebro, estos campos largamente aislados están empezando a vincularse y colaborar, uniendo más piezas del rompecabezas cerebro-vejiga. Mickle, por ejemplo, se ha asociado recientemente con un laboratorio de neuroimagen que le ayudará a observar cómo responde el cerebro de un ratón a la estimulación optogenética de sus células uroteliales.
En el pasado, “nunca nos centramos en el cerebro”, dice Valentino. Pero la nueva investigación, afirma la experta, “nos permite pensar en esos otros objetivos”.
Artículo traducido por Daniela Hirschfeld y publicado en Knowable Magazine.
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